Blog

Μ. Φλωρεντίν
Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας
Σχολή Επιστημών Υγείας, Τμήμα Ιατρικής
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

Η λιπώδης νόσος του ήπατος που σχετίζεται με μεταβολική δυσλειτουργία (metabolic dysfunction-associated fatty liver disease; MAFLD) και η στεατική ηπατική νόσος που σχετίζεται με μεταβολική δυσλειτουργία (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease; MASLD) αποτελούν αναθεωρημένους ορισμούς για τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος (Non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD). Σε αντίθεση με την τελευταία, η MAFLD/MASLD έχει μόνο κριτήρια ένταξης (και όχι αποκλεισμού) και μπορεί να συνυπάρχει με άλλα νοσήματα του ήπατος, συμπεριλαμβανομένης της κατάχρησης αλκοόλ. Αποτελεί την ηπατική έκφανση του μεταβολικού συνδρόμου και για τη διάγνωσή του απαιτείται η παρουσία ηπατικής στεάτωσης (εναπόθεσης λίπους στο ήπαρ) και τουλάχιστον 2 μεταβολικοί παράγοντες κινδύνου.

Τόσο η παρουσία NAFLD και μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας (Non-alcoholic steatohepatitis; NASH) όσο και η εμφάνιση κλινικά σημαντικής και προχωρημένης ίνωσης είναι υψηλότερος στα υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Τα στοιχεία αυτά είναι αρκετά θορυβώδη δεδομένης της συνεχώς αυξανόμενης επίπτωσης της παχυσαρκίας σε παγκόσμιο επίπεδο. Μάλιστα, τα άτομα με MAFLD/MASLD κινδυνεύουν περισσότερο από καρδιαγγειακά νοσήματα και λιγότερο από τις επιπλοκές της ηπατικής κίρρωσης.

Υπάρχουν διαφορετικοί φαινότυποι ατόμων με MAFLD με βάση τη σωματοδομή τους. Συγκεκριμένα, έχουν αναγνωριστεί 4 τέτοιοι φαινότυποι: 1. Μεταβολικά υγιείς παχύσαρκοι (metabolically healthy obese; MHO) με MAFLD, 2. Μεταβολικά μη υγιείς παχύσαρκοι (metabolically unhealthy obese; MUO) με MAFLD, 3. Νορμοβαρείς με MAFLD και 4. Σαρκοπενικοί παχύσαρκοι (sarcopenic obese) με MAFLD.

Στην πρώτη κατηγορία οι ασθενείς δεν εμφανίζουν υψηλές τιμές χοληστερόλης και σακχάρου και έχουν περισσότερο υποδόριο (συγκριτικά με το σπλαγχνικό, που είναι πιο επιβλαβές) λίπος. Επομένως, είναι άτομα ήπιου ως μέτριου καρδιαγγειακού κινδύνου. Στη δεύτερη κατηγορία ασθενών κυριαρχεί το σπλαγχνικό λίπος με συνοδό μικρή ελάττωση της μυικής μάζας και οι ασθενείς συχνά εμφανίζουν δυσλιπιδαιμία, αρτηριακή υπέρταση και προδιαβήτη. Επομένως, τα άτομα αυτά διατρέχουν υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Παρόμοια παθοφυσιολογία παρατηρείται και στην τρίτη ομάδα ασθενών, ωστόσο η καρδιαγγειακή νοσηρότητα αφορά κυρίως το ήπαρ. Η τέταρτη ομάδα ασθενών είναι άτομα με σημαντική ελάττωση της μυικής μάζας και εμφανίζουν όχι μόνο αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, αλλά και υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καταγμάτων, ηπατικής κίρρωσης και θνητότητα από όλα τα αίτια. Τέλος, τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) και MAFLD έχουν υπεροχή του σπλαγχνικού λίπους, αντίσταση στην ινσουλίνη και σημαντική φλεγμονή και ο κίνδυνός τους είναι όμοιος με αυτόν της προηγούμενης ομάδας ασθενών.

Η προσέγγιση των ατόμων με MAFLD περιλαμβάνει την αναγνώριση και αντιμετώπιση των καρδιομεταβολικών παραγόντων κινδύνου (παχυσαρκία, ΣΔ2, αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιμία) και την εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης ηπατικής κίρρωσης. Εφόσον ο τελευταίος είναι ενδιάμεσος ή υψηλός θα πρέπει να γίνει παραπομπή σε ειδικό ηπατολογικό ιατρείο.

Σημειώνεται ότι αρκετές μελέτες με διάφορα μόρια για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της MAFLD βρίσκονται σε εξέλιξη.

Βιβλιογραφικές αναφορές

1. Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, Anstee QM, Targher G, Romero-Gomez M, et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol. 2020 Jul;73(1):202-9.
2. Ding Y, Deng Q, Yang M, Niu H, Wang Z, Xia S. Clinical Classification of Obesity and Implications for Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease and Treatment. Diabetes Metab Syndr Obes. 2023;16:3303-29.
3. 3. Kanwal F, Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Rinella ME. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: Update and impact of new nomenclature on the American Association for the Study of Liver Diseases practice guidance on nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2024 May 1;79(5):1212-9.

Επιμέλεια: Εμμανουήλ Κόρακας

Roth CL, Scimia C, Shoemaker AH, et al. Setmelanotide for the treatment of acquired hypothalamic obesity: a phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(6):380-389. doi:10.1016/S2213-8587(24)00087-1

Εισαγωγή: Η υποθαλαμική παχυσαρκία ως αποτέλεσμα βλάβης του υποθαλάμου μπορεί να επηρεάσει τη σηματοδότηση της μελανοκορτίνης. Μελετήθηκε η χορήγηση της σετμελανοτίδης, ενός αγωνιστή του υποδοχέα της μελανοκορτίνης-4, για τη θεραπεία της νόσου.

Μέθοδοι: Αυτή η μελέτη φάσης 2 έλαβε χώρα σε 5 κέντρα των ΗΠΑ. Επιλέξιμοι ασθενείς ήταν αυτοί με ηλικία 6-40 ετών, με παχυσαρκία και ιστορικό υποθαλαμικού τραυματισμού ή μη κακοήθους όγκου που επηρεάζει τον υποθάλαμο και που αντιμετωπίστηκε με χειρουργείο, χημειοθεραπεία, ή ακτινοθεραπεία. Η σετμελανοτίδη τιτλοποιήθηκε μέχρι τη δόση των 3 mg και χορηγήθηκε υποδορίως, άπαξ ημερησίως, για 16 εβδομάδες. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό ασθενών με μείωση του ΒΜΙ κατά τουλάχιστον 5% συγκριτικά με την έναρξη στις 16 εβδομάδες, συγκριτικά με ένα ρυθμό απώλειας <5% εκ του ιστορικού αυτού του πληθυσμού.

Αποτελέσματα: Μεταξύ της 6-6-2021 και της 13-1-2022, 19 ασθενείς εντάχθηκαν στη διαλογή, και τελικά 18 εντάχθηκαν στη μελέτη και έλαβαν τουλάχιστον μια δόση σετμελανοτίδης. Οι ασθενείς ήταν κυρίως λευκοί (n=14 [78%]) και άντρες (n=11 [61%]). Η μέση ηλικία ήταν τα 15 έτη (SD 5.3) και το μέσο ΒΜΙ ήταν 38 kg/m2 (SD 6.5). Οι 16 ασθενείς (89%) ολοκλήρωσαν τη μελέτη και πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο (p<0·0001). Η μέση μείωση του ΒΜΙ ήταν 15% (SD 10). Παρατηρήθηκε επίσης μείωση στο BMI Z score  κατά τουλάχιστον 0.2 πόντους στους ασθενείς <18 ετών (92%, 68-100%; p<0·0001) και μείωση στο βάρος σώματος κατά τουλάχιστον 5% στους ασθενείς >18 ετών (80%, 34-99%; p<0·0001). Οι ασθενείς τουλάχιστον 12 ετών είχαν μέση μείωση στο σκορ πείνας κατά 45%. Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία (61%), έμετοι (33%), μελάγχρωση δέρματος (33%), και διάρροια (22%). Εκ των 14 ασθενών που συνέχισαν σε μια επέκταση της μελέτης (NCT03651765), οι 12 συμπλήρωσαν τουλάχιστον 12 μήνες θεραπείας και είχαν μέση μείωση του ΒΜΙ κατά 26% (SD 12).

Συμπεράσματα: Η σετμελανοτίδη θα μπορούσε να είναι μια νέα, αποτελεσματική θεραπεία για την υποθαλαμική παχυσαρκία.

Επιμέλεια: Εμμανουήλ Κόρακας

Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024;391(2):109-121. doi:10.1056/NEJMoa2403347

Εισαγωγή: Οι ασθενείς με ΣΔ2 και ΧΝΝ έχουν υψηλό κίνδυνο για νεφρική ανεπάρκεια, καρδιαγγειακά συμβάματα, και θάνατο. Είναι άγνωστο αν η σεμαγλουτίδη μπορεί να μειώσει αυτό τον κίνδυνο.

Μέθοδοι: Τυχαιοποιήθηκαν ασθενείς με ΣΔ2 και ΧΝΝ (eGFR 50-75 ml/min/1.73m2 και λόγο λευκωματίνης-προς-κρεατινίνη ούρων -UACR 300-5000 mg/g ή eGFR 25-50 ml/min/1.73m2 και UACR 100-5000 mg/g) να λάβουν σεμαγλουτίδη σε δόση 1 mg ή εικονικό φάρμακο. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν τα μείζονα νεφρικά συμβάματα, το σύνθετο νέας νεφρικής ανεπάρκειας (αιμοκάθαρση, μεταμόσχευση, ή eGFR <15 ml/min/1.73m2), η μείωση τουλάχιστον κατά 50% του eGFR συγκριτικά με την έναρξη, ή ο θάνατος νεφρικής ή καρδιαγγειακής αιτιολογίας.

Αποτελέσματα: Μεταξύ των 3533 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν (1767 στο γκρουπ της σεμαγλουτίδης και 1766 στο εικονικό φάρμακο), η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν τα 3.4 έτη, καθώς η μελέτη διεκόπη πρώιμα μετά από μια προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση. Ο κίνδυνος για πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν κατά 24% χαμηλότερος στο γκρουπ της σεμαγλουτίδης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (331 έναντι 410 συμβαμάτων, hazard ratio, 0.76; 95% confidence interval [CI], 0.66 to 0.88; P = 0.0003). Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια για το σύνθετο των νεφρικών συμβαμάτων (hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.66 to 0.94) και για τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας (hazard ratio, 0.71; 95% CI, 0.56 to 0.89). Όλα τα δευτερογενή καταληκτικά σημεία έδειξαν όφελος της σεμαγλουτίδης: η μέση ετήσια πτώση του eGFR ήταν λιγότερο απότομη κατά 1.16 ml/min/1.73m2  στο γκρουπ της σεμαγλουτίδης (P<0.001), ο κίνδυνος για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα ήταν χαμηλότερος κατά 18%  (hazard ratio, 0.82; 95% CI, 0.68 to 0.98; P = 0.029), και ο κίνδυνος για θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας ήταν κατά 20% χαμηλότερος (hazard ratio, 0.80; 95% CI, 0.67 to 0.95, P = 0.01). Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα αναφέρθηκαν σε χαμηλότερο ποσοστό ασθενών στο γκρουπ της σεμαγλουτίδης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (49.6% έναντι 53.8%).

Συμπεράσματα: Η σεμαγλουτίδη μείωσε τον κίνδυνο κλινικά σημαντικών νεφρικών εκβάσεων και του θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια σε ασθενείς με ΣΔ2 και ΧΝΝ (Funded by Novo Nordisk; FLOW ClinicalTrials.gov number, NCT03819153.).

Επιμέλεια: Εμμανουήλ Κόρακας

Usman MS, Bhatt DL, Hameed I, et al. Effect of SGLT2 inhibitors on heart failure outcomes and cardiovascular death across the cardiometabolic disease spectrum: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(7):447-461. doi:10.1016/S2213-8587(24)00102-5

Εισαγωγή: Οι SGLT2 αναστολείς έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, διαβήτη τύπου 2, χρόνια νεφρική νόσο, αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, και οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Οι μελέτες στόχευσαν σε κάθε νόσο ξεχωριστά. Σε αυτή τη μελέτη αξιολογήθηκε η επίδραση των SGLT2 αναστολέων σε συγκεκριμένα καταληκτικά σημεία σε μεγάλο εύρος πολλαπλών δημογραφικών και νοσούντων πληθυσμών.

Μέθοδοι: Σε αυτή τη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση, μελετήθηκαν διαδικτυακές βάσεις δεδομένων (PubMed, Cochrane CENTRAL, SCOPUS) μέχρι τις 10-2-2024, για πρωτογενείς και δευτερογενείς αναλύσεις μεγάλων μελετών (n>1000) με SGLT2 αναστολείς σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, διαβήτη τύπου 2, χρόνια νεφρική νόσο, αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, και οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Τα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την πρώτη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, το σύνθετο πρώτης νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο, τον καρδιαγγειακό θάνατο, τις συνολικές νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια, και τη θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας.

Αποτελέσματα: Συμπεριλήφθηκαν 15 μελέτες (N=100 952). Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οι SGLT2 αναστολείς μείωσαν τον κίνδυνο για πρώτη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια κατά 29% στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (hazard ratio [HR] 0·71 [95% CI 0·67-0·77]), 28%  στους ασθενείς με ΣΔ2 (0·72 [0·67-0·77]), 32% στους ασθενείς με ΧΝΝ (0·68 [0·61-0·77]), και 28% στους ασθενείς με αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο (0·72 [0·66-0·79]). Οι SGLT2 αναστολείς μείωσαν τον καρδιαγγειακό θάνατο κατά 14% στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (HR 0·86 [95% CI 0·79-0·93]), 15% στους ασθενείς με ΣΔ2 (0·85 [0·79-0·91]), 11% στους ασθενείς με ΧΝΝ (0·89 [0·82-0·96]), and 13% στους ασθενείς με αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο (0·87 [0·78-0·97]).  Το όφελος των SGLT2 αναστολέων στο σύνθετο καταληκτικό σημείο ήταν σταθερό στην πλειονότητα των 51 υποπληθυσμών που μελετήθηκαν.  Αξιοσημείωτες εξαιρέσεις ήταν το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (22% μείωση στην πρώτη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, αλλά κανένα όφελος στον καρδιαγγειακό θάνατο) και η καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (26% μείωση στην πρώτη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, αλλά κανένα όφελος στον καρδιαγγειακό θάνατο).

Ερμηνεία: Οι SGLT2 αναστολείς μείωσαν τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια και τον καρδιαγγειακό θάνατο στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, διαβήτη τύπου 2, χρόνια νεφρική νόσο και αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο. Αυτές οι δράσεις ήταν σταθερές σε ένα μεγάλο εύρος υποπληθυσμών. Τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν την καταλληλότητα ενός μεγάλου μέρους του πληθυσμού με καρδιονεφρομεταβολικό σύνδρομο για τη θεραπεία με SGLT2 αναστολείς.

Το Διοικητικό Συμβούλιο της Ελληνικής Διαβητολογικής Εταιρείας εκφράζει τα ειλικρινή συλλυπητήριά του για την ξαφνική απώλεια του Καθηγητή Akhtar Hussain, Προέδρου της Διεθνούς Ομοσπονδίας Διαβήτη (IDF Global).