Blog

A.Michael Lincoff et al. N Engl J Med 2023;389:2221-32.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η σεμαγλουτίδη είναι ένας αγωνιστής των υποδοχέων του GLP-1, που έχει δείξει ότι μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιοαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Η επίδραση της σεμαγλουτίδης στα καρδιοαγγειακά επεισόδια σε ασθενείς υπέρβαρους ή παχύσαρκους, χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, δεν έχει διερευνηθεί.

ΜΕΘΟΔΟΙ: Πρόκειται για μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ανωτερότητας, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς ηλικίας ≥ 45 ετών με εγκατεστημένη καρδιοαγγειακή νόσο και δείκτη μάζας σώματος ≥27 kg/m², χωρίς ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1, έτσι ώστε να λάβουν είτε σεμαγλουτίδη μία ένεση εβδομαδιαίως σε δόση 2,4 mg, είτε εικονικό φάρμακο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο, που περιελάμβανε τον καρδιοαγγειακό θάνατο, το μη-θανατηφόρο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το μη-θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Εκτιμήθηκε επίσης η ασφάλεια της φαρμακευτικής αγωγής.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 17604 ασθενείς, 8803 έλαβαν σεμαγλουτίδη και 8801 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μέση διάρκεια έκθεσης στη σεμαγλουτίδη ή το εικονικό φάρμακο ήταν 34,2±13,7 μήνες και η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 39.8±9.4 μήνες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης εμφανίσθηκε σε 569 από 8803 ασθενείς (6,5%) στην ομάδα της σεμαγλουτίδης και σε 701 από 8801 (8,0%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (hazard ratio, 0,80; 95% confidence interval, 0,72 – 0,90; p<0,001). Ανεπιθύμητες ενέργειες, που οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή του φαρμάκου, εμφανίσθηκαν σε 1461 ασθενείς στην ομάδα της σεμαγλουτίδης (16,6%) και σε 718 ασθενείς (8,2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,001).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ:  Η εβδομαδιαία χορήγηση σεμαγλουτίδης σε δόση 2,4 mg σε ασθενείς υπέρβαρους ή παχύσαρκους με εγκατεστημένη καρδιοαγγειακή νόσο, χωρίς ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη, ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου στη μείωση της επίπτωσης του καρδιοαγγειακού θανάτου, του μη θανατηφόρου οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του μη-θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου.

Επιμέλεια: Ελευθερία Παπαχριστοφόρου

Dennis I. Narcisse, et al., Diabetes Care 2024;47(1):81–88

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Oι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και εγκατεστημένη αθηροσκληρυντική καρδιοαγγειακή νόσο πρέπει να λαμβάνουν την πιο αποτελεσματική δόση ασπιρίνης, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης μελλοντικών καρδιοαγγειακών επεισοδίων.

ΜΕΘΟΔΟΙ: H μελέτη ADAPTABLE, είναι μία ανοιχτή, τυχαιοποιημένη πραγματική μελέτη, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με σταθερή, χρόνια αθηροσκληρυντική καρδιοαγγειακή νόσο, έτσι ώστε να λάβουν 81 ή 325 mg ασπιρίνης ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας  ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο, που περιελάμβανε την ολική θνησιμότητα και την νοσηλεία λόγω οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν η νοσηλεία λόγω μείζονος αιμορραγίας. Σε αυτή την προκαθορισμένη ανάλυση συγκρίθηκε η δοσολογία της ασπιρίνης σε ασθενείς με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Από 15076 ασθενείς, 5676 (39%) έπασχαν από σακχαρώδη διαβήτη, εκ των οποίων 2820 (49,7%) τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν 81 mg ασπιρίνης και 2856 (50,3%) ώστε να λάβουν 325 mg ασπιρίνης. Το ποσοστό εμφάνισης καρδιοαγγειακών και αιμορραγικών επεισοδίων ήταν υψηλότερο στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη έναντι των μη-διαβητικών (9,6% έναντι 5,9%; P < 0,001) και (0,78% έναντι 0,50%; p< 0,001), αντιστοίχως. Όταν συγκρίθηκαν τα δύο δοσολογικά σχήματα της ασπιρίνης (81 mg έναντι 325 mg) στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, δε διαπιστώθηκε διαφορά όσον αφορά την αποτελέσματικότητα (9,3% έναντι 10,0%; hazard ratio [HR] 0,98 [95% CI 0,83–1,16]; p = 0,265) ή την ασφάλεια (0,87% έναντι 0,69%; HR 1,25 [95% CI 0,72–2,16]; p = 0,772).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Αυτή η μελέτη επιβεβαιώνει τον υψηλότερο κίνδυνο των διαβητικών ασθενών, ανεξαρτήτως της δοσολογίας της ασπιρίνης. Δεν παρατηρήθηκε επιπρόσθετο όφελος με τη μεγαλύτερη δόση της ασπιρίνης σε έναν πιο ευάλωτο πληθυσμό.

Επιμέλεια: Ελευθερία Παπαχριστοφόρου

Επιμέλεια: 

• Κ. Μαρκάκης, Παθολόγος με εξειδίκευση στο σακχαρώδη διαβήτη, Επιμελητής Α΄ , B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”
• Δ. Γκοτζιάς, Παθολόγος, Επιστημονικός συνεργάτης, B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”

Julio Rosenstock, Juan Frias, Ania M Jastreboff, Yu Du, Jitong Lou, Sirel Gurbuz, Melissa K Thomas, Mark L Hartman, Axel Haupt, Zvonko Milicevic, Tamer Coskun. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA Lancet. 2023 Aug 12;402(10401):529-544. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X. Epub 2023 Jun 26.

Σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η διαχείριση του σωματικού βάρους είναι εξίσου σημαντική με την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων. Η ρετατρουτίδη, ένα πεπτίδιο με δράση αγωνιστή του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικού πολυπεπτίδιο (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), του GLP-1 και στους υποδοχείς γλυκαγόνης, έδειξε κλινικά σημαντική μείωση της γλυκόζης και του σωματικού βάρους σε μια μελέτη φάσης 1. Στόχος ήταν να εξεταστεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ρετατρουτίδης σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 σε ένα εύρος δόσεων.

Μέθοδοι: Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη φάσης 2, οι συμμετέχοντες στρατολογήθηκαν από 42 κέντρα έρευνας και υγειονομικής περίθαλψης στις ΗΠΑ. Στη μελέτη συμμετείχαν ενήλικες ηλικίας 18-75 ετών με διαβήτη τύπου 2, με γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) 7,0-10,5% και δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) 25-50 kg/m². Οι συμμετέχοντες έλαβαν θεραπεία με δίαιτα και άσκηση μόνη ή με σταθερή δόση μετφορμίνης (≥1000 mg μία φορά την ημέρα) για τουλάχιστον 3 μήνες πριν από την επίσκεψη διαλογής. Οι συμμετέχοντες μοιράστηκαν τυχαία (2:2:2:1:1:1:1:2) χρησιμοποιώντας ένα διαδραστικό σύστημα διαδικτυακής απόκρισης, με στρωματοποίηση για την αρχική τιμή HbA1c και ΔΜΣ, για να λάβουν ενέσεις εικονικού φαρμάκου μία φορά την εβδομάδα, 1,5 mg ντουλαγλουτίδη ή ρετατρουτίδη με δόσεις συντήρησης 0,5 mg, 4 mg (δόση έναρξης 2 mg), 4 mg (χωρίς κλιμάκωση), 8 mg (δόση έναρξης 2 mg), 8 mg (δόση έναρξης 4 mg) ή 12 mg ( δόση έναρξης 2 mg). Οι συμμετέχοντες, το προσωπικό της μελέτης και οι ερευνητές παρέμειναν τυφλοί για την κατανομή της θεραπείας μέχρι το τέλος της μελέτης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αλλαγή της HbA1c από την έναρξη στις 24 εβδομάδες και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την αλλαγή στην HbA1c και το σωματικό βάρος στις 36 εβδομάδες. Επίσης αξιολογήθηκε η ασφάλεια σε όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση θεραπείας της μελέτης.

Ευρήματα: Μεταξύ 13 Μαΐου 2021 και 13 Ιουνίου 2022, 281 συμμετέχοντες (μέση ηλικία 56,2 έτη [SD 9,7], μέση διάρκεια διαβήτη 8,1 έτη [7,0], 156 [56%] γυναίκες και 235 [84%] λευκοί) κατανεμήθηκαν τυχαία και συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση ασφάλειας (45 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, 46 στην ομάδα 1,5 mg ντουλαγλουτίδης και 47 στην ομάδα ρετατρουτίδης 0,5 mg, 23 στην ομάδα 4 mg ομάδα κλιμάκωσης, 24 στην ομάδα των 4 mg, 26 στην ομάδα βραδείας κλιμάκωσης των 8 mg, 24 στην ομάδα ταχείας κλιμάκωσης των 8 mg και 46 στην ομάδα κλιμάκωσης των 12 mg). 275 συμμετέχοντες συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις αποτελεσματικότητας. 237 (84%) συμμετέχοντες ολοκλήρωσαν τη μελέτη. και 222 (79%) ολοκλήρωσαν τη θεραπεία της μελέτης. Στις 24 εβδομάδες, η διαφορά των μέσων τιμών όπως υπολογίστηκε με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων της HbA1c από την αρχική τιμή με ρετατρουτίδη ήταν -0,43% (SE 0,20) για την ομάδα των 0,5 mg, -1 ·39% (0,14) για την ομάδα κλιμάκωσης των  4 mg, -1,30% (0,22) για την ομάδα των 4 mg, – 1,99% (0,15) για την ομάδα βραδείας κλιμάκωσης των 8 mg, -1,88% (0,21) για την ομάδα ταχείας κλιμάκωσης των 8 mg και -2,02% (0,11) για την ομάδα κλιμάκωσης των 12 mg, έναντι -0,01% (0,21) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου και -1,41% (0,12) για την ομάδα ντουλαγλουτίδης των 1,5 mg. Οι μειώσεις της HbA1c με ρετατρουτίδη ήταν σημαντικά μεγαλύτερες ((p<0·0001) από το εικονικό φάρμακο σε όλες τις ομάδες εκτός από την ομάδα των 0,5 mg και μεγαλύτερες από αυτές της ομάδας με 1,5 mg ντουλαγλουτίδης στην ομάδα βραδείας κλιμάκωσης των 8 mg (p=0·0019) και 12 mg ομάδα κλιμάκωσης (p=0·0002). Τα ευρήματα ήταν παρόμοια στις 36 εβδομάδες. Το σωματικό βάρος μειώθηκε ανάλογα με τη δόση της ρετατρουτίδης στις 36 εβδομάδες κατά 3,19% (SE 0,61) για την ομάδα των 0,5 mg, 7,92% (1,28) για την ομάδα κλιμάκωσης των 4 mg, 10,37% (1 ·56) για την ομάδα των 4 mg, 16,81% (1,59) για την ομάδα βραδείας κλιμάκωσης των 8 mg, 16,34% (1,65) για την ομάδα ταχείας κλιμάκωσης των 8 mg και 16,94% (1,30) για την ομάδα κλιμάκωσης των 12 mg, έναντι 3,00% (0,86) με εικονικό φάρμακο και 2,02% (0,72) με 1,5 mg ντουλαγλουτίδης. Για δόσεις ρετατρουτίδης 4 mg και άνω, οι μειώσεις στο βάρος ήταν σημαντικά μεγαλύτερες από αυτές με το εικονικό φάρμακο (p=0·0017 για την ομάδα κλιμάκωσης των 4 mg και p<0·0001 για τις άλλες) και από αυτές με 1,5 mg ντουλαγλουτίδης (όλα p<0·0001 σε όλες τις ανωτέρω συγκρίσεις). Ήπιες έως μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας, της διάρροιας, του εμέτου και της δυσκοιλιότητας, αναφέρθηκαν σε 67 (35%) από τους 190 συμμετέχοντες στις ομάδες ρεατρουτίδης (από έξι [13%] από τους 47 στην ομάδα των 0,5 mg σε 12 [50%] από 24 στην ομάδα ταχείας κλιμάκωσης των 8 mg), έξι (13%) από 45 συμμετέχοντες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και 16 (35%) από 46 συμμετέχοντες στην ομάδα ντουλαγλουτίδης των 1,5 mg. Δεν υπήρξαν αναφορές σοβαρής υπογλυκαιμίας και κανένας θάνατος κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Συμπεράσματα: Σε άτομα με διαβήτη τύπου 2, η ρετατρουτίδη έδειξε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο και μεγάλες μειώσεις στο σωματικό βάρος, με προφίλ ασφάλειας σύμφωνο με τους αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 και τους αγωνιστές των υποδοχέων GIP και GLP-1. Τα δεδομένα της μελέτης θα χρησιμοποιηθούν στην επιλογή δόσεων για τις μελέτες φάσης 3.

Επιμέλεια: 

• Κ. Μαρκάκης, Παθολόγος με εξειδίκευση στο σακχαρώδη διαβήτη, Επιμελητής Α΄ , B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”
• Δ. Γκοτζιάς, Παθολόγος, Επιστημονικός συνεργάτης, B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”

Rajiv Agarwal, Luis M Ruilope, Gema Ruiz-Hurtado, Hermann Haller, Roland E Schmieder, Stefan D Anker, Gerasimos Filippatos, Bertram Pitt, Peter Rossing , Marc Lambelet, Christina Nowack, Peter Kolkhof, Amer Joseph, George L Bakris. Effect of finerenone on ambulatory blood pressure in chronic kidney disease in type 2 diabetes. J Hypertens. 2023 Feb 1;41(2):295-302. doi: 10.1097/HJH.0000000000003330. Epub 2022 Dec 8.

Η φινερενόνη είναι ένας ισχυρά εκλεκτικός μη στεροειδικός ανταγωνιστής του υποδοχέα αλατοκορτικοειδών με μικρό χρόνο ημιζωής. Η φινερενόνη αποδείχθηκε ότι καθυστερεί την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) και μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με ΧΝΝ και ΣΔ2 με μόνο μέτρια επίδραση στην ΑΠ στο ιατρείο (office BP) στην μελέτη φάσης 3 « η φινερενόνη στη μείωση της νεφρικής ανεπάρκειας και της εξέλιξης της νόσου σε διαβητική νεφρική νόσο» (FIDELIO-DKD). Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώθηκαν επίσης στην μελέτη φάσης 3 «η φινερενόνη στη μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας σε διαβητική νεφρική νόσο» (FIGARO-DKD). Τα δεδομένα σχετικά με την ΑΠ από τις μελέτες FIDELIO-DKD και FIGARO-DKD περιορίστηκαν στις μετρήσεις ιατρείου. Οι επιδράσεις της φινερενόνης στις καρδιονεφρικές εκβάσεις θεωρήθηκε ότι μεσολαβούνται κυρίως μέσω μη αιμοδυναμικών οδών, αλλά οι μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) στο ιατρείο ήταν ανεπαρκείς για την πλήρη αξιολόγηση των αιμοδυναμικών επιδράσεων. Στην παρούσα μελέτη αξιολογήθηκε η επίδραση της φινερενόνης στην 24ωρη περιπατητική ΑΠ (24-h ambulatory blood pressure) σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και διαβήτη τύπου 2.

Μέθοδοι: Η ARTS-DN ήταν μια μελέτη φάσης 2β που τυχαιοποίησε 823 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, με λόγο αλβουμίνης  προς κρεατινίνη ούρων μεγαλύτερο ή ίσο των 30 mg/g και εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης 30–90 ml/min ανά 1,73 m², σε εικονικό φάρμακο ή σε φινερενόνη (1,25–20 mg μία φορά την ημέρα το πρωί) που χορηγείται σε διάστημα 90 ημερών. Η παρακολούθηση της 24ωρης περιπατητικής ΑΠ διεξήχθη σε μια υποομάδα 240 ασθενών κατά τον έλεγχο, την ημέρα 60 και την ημέρα 90.

Αποτελέσματα: Η προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή στη συστολική ΑΠ (ΣΑΠ) της 24ωρης καταγραφής την ημέρα 90 ήταν –8,3 mmHg (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], –16,6 έως 0,1) για τη φινερενόνη 10 mg (n=7), –11,2 mmHg (95% CI, –18,8 έως –3,6) για τη φινερενόνη 15 mg (n=34) και –9,9 mmHg (95% CI, –17,7 έως –20). ) για φινερενόνη 20 mg (n=31). Οι μέσες τιμές της ΣΑΠ κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύχτας μειώθηκαν ομοίως και η φινερενόνη δεν αύξησε την πτώση της ΣΑΠ κατά τη διάρκεια της νύχτας (dipping). Η φινερενόνη προκάλεσε μια σταθερή μείωση της ΣΑΠ σε ολόκληρο το διάστημα των 24 ωρών.

Συμπεράσματα: Η φινερενόνη μείωσε την 24ωρη ΣΑΠ, μειώνοντας την ΣΑΠ και κατά την διάρκεια της ημέρας και κατά τη διάρκεια της νύχτας. Παρά το σύντομο χρόνο ημίσειας ζωής, η μεταβολή στην ΑΠ παρέμενε για 24 ώρες με τη χορήγηση μία φορά την ημέρα, το πρωί.

Επιμέλεια: 

• Κ. Μαρκάκης, Παθολόγος με εξειδίκευση στο σακχαρώδη διαβήτη, Επιμελητής Α΄ , B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”
• Δ. Γκοτζιάς, Παθολόγος, Επιστημονικός συνεργάτης, B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”

Eleanor L Ramos, Colin M Dayan, Lucienne Chatenoud, Zdenek Sumnik, Kimber M Simmons, Agnieszka Szypowska, Stephen E Gitelman, Laura A Knecht, Elisabeth Niemoeller, Wei Tian, Kevan C Herold; PROTECT Study Investigators. Teplizumab and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2023 Oct 18.doi: 10.1056/NEJMoa2308743. Online ahead of print.

Το teplizumab, ένα ανθρωποποιημένο αντίσωμα έναντι του CD3 των T κυττάρων, έχει εγκριθεί από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration, FDA) για την καθυστέρηση της έναρξης κλινικά έκδηλου τύπου 1 διαβήτη (στάδιο 3) σε ασθενείς ηλικίας 8 ετών και άνω με προκλινική νόσο (στάδιο 2). Παραμένει άγνωστο εάν η ενδοφλέβια χορήγηση teplizumab σε ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο τύπου 1 διαβήτη μπορεί να καθυστερήσει την πρόοδο της νόσου.

Μέθοδοι: Σε αυτήν την φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη έναντι εικονικού φαρμάκου μελέτη,  εκτιμήθηκε η διατήρηση της λειτουργίας των β-κυττάρων, κλινικά τελικά σημεία και η ασφάλεια σε παιδιά και εφήβους που  έλαβαν teplizumab ή εικονικό φάρμακο για δύο  διάρκειας 12 ημερών κύκλους. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή από τις τιμές βάσης στις 78 εβδομάδες της λειτουργίας των β-κυττάρων, όπως εκτιμήθηκε με τη μέτρηση των επιπέδων C-πεπτιδίου μετά από διέγερση. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν οι δόσεις ινσουλίνης που απαιτούνταν για την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων, τα επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, ο χρόνος εντός γλυκαιμικού στόχου, και τα κλινικά σημαντικά υπογλυκαιμικά επεισόδια.

Αποτελέσματα: Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με teplizumab (217 ασθενείς) είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα διεγερμένου πεπτιδίου C από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (111 ασθενείς) την εβδομάδα 78 (διαφορά των μέσων τιμών με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων, 0,13 pmol/ml, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,09 έως 0,17, P<0,001) και το 94,9% (95% CI, 89,5 έως 97,6) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με teplizumab διατήρησαν ένα κλινικά σημαντικό peak C-πεπτιδίου 0,2 pmol/ml ή μεγαλύτερο, σε σύγκριση με 79,2% (95% CI, 67,7 έως 87,4) από αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι ομάδες δεν διέφεραν σημαντικά όσον αφορά τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία. Ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν κυρίως με τη χορήγηση teplizumab συγκριτικά με τη χορήγηση placebo και περιελάμβαναν πονοκέφαλο, γαστρεντερικά συμπτώματα, εξάνθημα, λεμφοπενία και ήπιο σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών.

Συμπεράσματα: Δύο κύκλοι 12 ημερών teplizumab σε παιδιά και εφήβους με πρόσφατα διαγνωσμένο διαβήτη τύπου 1 έδειξαν όφελος σε σχέση με το κύριο τελικό σημείο της διατήρησης της λειτουργίας των β-κυττάρων, αλλά δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων σε σχέση με τα δευτερεύοντα τελικά σημεία.

Επιμέλεια: Μαρία Δημητρίου, Τμήμα Ανοσολογίας-Ιστοσυμβατότητας, Γ.Ν.Ν.Π. «Άγιος Παντελεήμων», Πειραιάς

Η θυρεοειδική δυσλειτουργία και το μεταβολικό σύνδρομο είναι από τις πιο κοινές ενδοκρινικές διαταραχές, ενώ σχετίζονται με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Οι διαταραχές του θυρεοειδούς αδένα επηρεάζουν μεταξύ άλλων, τα λιπίδια, το μεταβολισμό της γλυκόζης, την αρτηριακή πίεση, το σωματικό βάρος. Όλα τα προαναφερθέντα συνδέονται με μεταβολικές παραμέτρους και επομένως οδηγούν σε ανάπτυξη ή επιδείνωση ήδη υπάρχοντος μεταβολικού συνδρόμου. Το μεταβολικό σύνδρομο συνδέεται άρρηκτα με την αντίσταση στην ινσουλίνη και την παχυσαρκία και τα δύο εκ των οποίων επηρεάζονται από τις θυρεοειδικές ορμόνες. Σε αρκετές μελέτες έχει περιγραφεί σύνδεση της παχυσαρκίας και της  δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς.  Η σχέση ωστόσο μεταξύ δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς και μεταβολικού συνδρόμου/αντίστασης στην ινσουλίνη δεν είναι ακόμη σαφώς καθορισμένη. Όμως στους παχύσαρκους ασθενείς, η χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού στο λιπώδη ιστό που εκκρίνει κυτταροκίνες έχει προταθεί ως ένας από τους κοινούς μηχανισμούς στις δύο οντότητες γεγονός που ενισχύεται περαιτέρω από την ύπαρξη κοινών βιοδεικτών όπως είναι η αυξημένη hs-CRP, η ΙL-6 και η παρουσία αυτοαντισωμάτων. Μία νέα προσέγγιση που κερδίζει ολοένα έδαφος είναι ότι το μεταβολικό σύνδρομο μπορεί να μην είναι απαραίτητα συνέπεια της δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς, αλλά ότι η δυσλειτουργία του θυρεοειδούς μπορεί να προκύψει από τις επιπτώσεις του μεταβολικού συνδρόμου. Αυξημένη TSH που σχετίζεται με ελαφρώς αυξημένη Τ3 παρατηρείται συχνά σε παχύσαρκα άτομα, ειδικά σε αυτά με σοβαρή νοσογόνο παχυσαρκία. Η επικάλυψη μεταξύ των δύο διαγνώσεων είναι κοινή, δικαιολογώντας μια υψηλή συσχέτιση μεταξύ τους, ωστόσο η αποσαφήνιση του τι αποτελεί την αιτία και τι την συνέπεια δεν τεκμηριώνεται επαρκώς ακόμη από την τρέχουσα βιβλιογραφία. Οι θυρεοειδικές ορμόνες, ειδικά η Τ3, εμπλέκονται στον έλεγχο του μεταβολικού ρυθμού με διάφορους μηχανισμούς. Ασκούν άμεση επίδραση στη χρήση του ΑΤP, έχουν ινότροπες και χρονότροπες δράσεις, επίσης ελέγχουν τη θερμοκρασία του πυρήνα του σώματος, την όρεξη, τη συμπαθητική δραστηριότητα και τη μιτοχονδριακή βιογένεση. Επιπλέον άλλοι μεταβολίτες των θυρεοειδικών ορμονών έχει αποδειχτεί ότι αποτρέπουν την επαγόμενη από δίαιτα υψηλή σε λιπαρά παχυσαρκία, μέσω αύξησης της ενεργειακής δαπάνης και της ευόδωσης αντιλιπογόνων μονοπατιών στο λευκό λιπώδη ιστό.

Η λεπτίνη, ορμόνη που παράγεται από το λιπώδη ιστό, δρα κυρίως στους υποθαλαμικούς νευρώνες και προκαλεί κορεσμό ενώ αυξάνει την ενεργειακή δαπάνη. Ωστόσο πολλοί παχύσαρκοι έχουν υπερλεπτιναιμία αλλά είναι ανθεκτικοί στην ανορεξιογόνο κεντρική δράση της. Επίσης η λεπτίνη ρυθμίζει την παραγωγή ορμονών στον υποθάλαμο και φαίνεται να επηρεάζει διεγερτικά τους νευρώνες που είναι υπεύθυνοι για την απελευθέρωση TRH επηρεάζοντας κατ’ επέκταση και όλο τον άξονα. Έτσι η λεπτίνη μπορεί να ρυθμίζει τις δράσεις των θυρεοειδικών ορμονών στους ιστούς στόχους, αλλά και η διατροφική κατάσταση όπως και η κατάσταση του θυρεοειδούς αδένα τροποποιούν τις αποκρίσεις στη λεπτίνη. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για να αποσαφηνιστεί η σχέση λεπτίνης και θυρεοειδούς. Η TSH έχει αποδειχθεί ότι δρα απευθείας στο λιπώδη ιστό που εκφράζει υποδοχείς της. Σε μελέτη σε διαφοροποιημένα ανθρώπινα λιποκύτταρα, η TSH, φαίνεται να προκαλεί λιπόλυση και να αναστέλλει τη σηματοδότηση της ινσουλίνης μέσω της φωσφορυλίωσης της πρωτεϊνικής κινάσης Β, η οποία μπορεί να συμβάλλει στην αντίσταση στην ινσουλίνη. Ωστόσο σε άλλη μελέτη φάνηκε ότι η TSH διεγείρει τη διαφοροποίηση και τη λιπογένεση των λιποκυττάρων. Σε συμφωνία με αυτό ήρθε και ερευνητική εργασία σε ποντίκια, τα οποία δεν εξέφραζαν υποδοχείς της TSH, ήταν υπό συμπληρώματα θυρεοειδικών ορμονών και ταυτόχρονα σε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Αυτά εμφάνισαν αντίσταση στη παχυσαρκία. Και εδώ αναμένονται αποτελέσματα περαιτέρω έρευνας. Η δυσλειτουργία του θυρεοειδούς σε παχύσαρκα άτομα μπορεί να οφείλεται σε ήπια επίκτητη αναστρέψιμη κεντρική αντίσταση στη θυρεοειδική ορμόνη. Σε μελέτη που διερεύνησε την επίδραση της απώλειας βάρους μετά από βαριατρικό χειρουργείο στις θυρεοειδικές ορμόνες φάνηκε ότι η αντίσταση σε αυτές μειώθηκε μετά την επέμβαση όπως επίσης μειώθηκε και η CRP. Σε παχύσαρκες γυναίκες με υποκλινικό υποθυρεοειδισμό και θυρεοειδίτιδα Hashimoto ο επιπολασμός μεταβολικού συνδρόμου  ήταν υψηλότερος σε σχέση με παχύσαρκα άτομα που δεν εμφάνιζαν αυτοαντισώματα anti-TPO.

Ο υποθυρεοειδισμός σχετίζεται με περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη και στον αντίποδα ο υπερθυρεοειδισμός αυξάνει την υπεργλυκαιμία λόγω αύξησης της ηπατικής παραγωγής. Η Τ3 δρα απευθείας στο ήπαρ ρυθμίζοντας γονίδια που εμπλέκονται στην ηπατική γλυκονεογένεση, το μεταβολισμό του γλυκογόνου και τη σηματοδότηση της ινσουλίνης. Επιπλέον δρα κεντρικά στον υποθάλαμο αυξάνοντας τη συμπαθητική ροή στο ήπαρ. Κατά συνέπεια στο ήπαρ υπάρχει μείωση της σύνθεσης γλυκογόνου και αύξηση της γλυκονεογένεσης και της γλυκογονόλυσης που οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής γλυκόζης. Η Τ3 αυξάνει τη μετατόπιση του μεταφορέα 4 της γλυκόζης GLUT4 στην πλασματική μεμβράνη, στους σκελετικούς μυς και στον λιπώδη ιστό η οποία σχετίζεται με καλύτερη ανοχή στη γλυκόζη. Ο υπερθυρεοειδισμός φαίνεται να βλάπτει τη διεγειρόμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης και να επιταχύνει την αποδόμησή της. Σε πειραματική μελέτη με κυτταροκαλλιέργειες οι υψηλές συγκεντρώσεις Τ3 προκαλούσαν απόπτωση και θάνατο κυτταρικών παγκρεατικών σειρών που παρήγαγαν ινσουλίνη.

Οι θυρεοειδικές ορμόνες δρουν στα αγγεία και στην καρδιά και όπως προαναφέρθηκε έχουν ινότροπη και χρονότροπη δράση. Οι ασθενείς με υπερθυρεοειδισμό εμφανίζουν ταχυκαρδία, αυξημένη συσταλτικότητα της καρδιάς και μειωμένο καρδιακό μεταφορτίο με αποτέλεσμα αυξημένη καρδιακή παροχή, η οποία οδηγεί σε συστολική υπέρταση. Οι υποθυρεοειδικοί από την άλλη μπορεί να εμφανίσουν διαστολική υπέρταση, που σχετίζεται με διαταραχή της ενδοθηλιακής αγγειοδιαστολής. Επίσης σε αυτούς τους ασθενείς παρατηρούνται αλλαγές στη μικροκυκλοφορία όπως μείωση της ταχύτητας ροής του αίματος και διαταραχή της αγγειοδιαστολής μετά από σύντομη περίοδο ισχαιμίας. Επιπλέον παρατηρείται μείωση του μυϊκού τόνου ως αποτέλεσμα επίδρασης της παραγωγής μονοξειδίου του αζώτου και άλλων ρυθμιστικών παραγόντων. Επιπροσθέτως οι δράσεις των θυρεοειδικών ορμονών στο κεντρικό νευρικό σύστημα επηρεάζουν την αυτόνομη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης.

Το μεταβολικό σύνδρομο σχετίζεται με δυσλιπιδαιμία. Οι θυρεοειδικές ορμόνες και οι υποδοχείς τους έχουν ποικίλες επιδράσεις και στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Είναι γνωστό ότι στον υποθυρεοειδισμό παρατηρείται υπερχοληστερολαιμία που χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα LDL-c. Από μελέτες φάνηκε ότι η έκφραση συγκεκριμένων ισομορφών των ειδικών υποδοχέων των θυρεοειδικών ορμονών εμπλέκεται στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Σε μελέτες παρατήρησης αναφέρεται επίσης υψηλή συσχέτιση ακόμη και ήπιου υποκλινικού υποθυρεοειδισμού με υψηλά τριγλυκερίδια, ολική χοληστερόλη και LDL-c.

Aπoμένουν πολλά να μάθουμε ακόμη πριν καταλήξουμε σε πρακτικά συμπεράσματα. Μελέτες κοόρτης βασισμένες σε μεγάλο πληθυσμό με παρακολούθηση για μεγάλο χρονικό διάστημα απαιτούνται για να προσδιοριστεί η σημασία της δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς, ιδιαίτερα σε υποκλινικές μορφές και η συσχέτισή της με το μεταβολικό σύνδρομο καθώς και το κατά πόσο επηρεάζει ή επηρεάζεται από το τελευταίο.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Mehran L., Amouzegar A, Azizi F. Thyroid disease and the metabolic syndrome. Curr Opin Endocronol Diabetes Obes 2019; 26: 256-265
2. Vaitikus JA, Farrar JS, Celi FS. Thyroid hormone mediated modulation of energy expenditure. Eur J Clin Nutr 2019; 73: 166-171
3. Mullur R, Liu YY, Brent GA. Thyroid hormone regulation of metabolism. Physiol Rev 2014; 94: 355-382.
4. Münzberg H, Flier JS, Bjørbaek C. Region-specific leptin resistance within the hypothalamus of diet-induced obese mice. Endocrinology 2004; 145: 4880-4899.
5. Klieverik LP, Janssen SF, van Riel A, et al. Thyroid hormone modulates glucose production via a sympathetic pathway from the hypothalamic paraventricular nucleus to the liver. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106: 5966.
6. Ximenes HM, Lortz S, Jörns A, et al. Triiodothyronine (T3)-mediated toxicity and induction of apoptosis in insulin-producing INS-1 cells. Life Sci 2007; 80: 2045-2050.
7. Samuel S, Zhang K, Tang YD, et al. Triiodothyronine potentiates vasorelaxation via PKG/VASP signaling in vascular smooth muscle cells. Cell Physiol Biochem 2017; 41: 1894-1904.
8. Li X, Meng Z, Jia Q, Ren X. Effect of L-thyroxine treatment versus a placebo on serum lipid levels in patients with sub-clinical hypothyroidism. Biomed Rep 2016; 5:443-