Category: Βιβλιογραφική Ενημέρωση

Nwosu BU, et al. Effect of Ergocalciferol on β-Cell Function in New-Onset Type 1 Diabetes: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2024;7(3):e241155. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.1155

Επιμέλεια: Πέτρος Θωμάκος

Κατά τη διάγνωση του Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 1 (ΣΔΤ1) εκτιμάται ότι η εναπομένουσα δραστηριότητα των β-κυττάρων του παγκρέατος κυμαίνεται σε ποσοστό 30% με 50% και μπορεί να διατηρηθεί για χρονικό διάστημα πολλών μηνών ή και ετών.  Η μερική ύφεση του ΣΔΤ1 για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά τη διάγνωση οδηγεί σε επίτευξη καλής γλυκαιμικής ρύθμισης και συμβάλλει στην πρόληψη των επιπλοκών της νόσου μακροπρόθεσμα.

Σε post-hoc ανάλυση τυχαιοποιημένης μελέτης στην οποία συμπεριλήφθηκαν 36 ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντα ΣΔΤ1 εκτιμήθηκε ο ρόλος της χορήγησης Εργοκαλσιφερόλης (βιταμίνη D₂), σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, στη λειτουργικότητα των β-κυττάρων του παγκρέατος. Τα άτομα που συμμετείχαν έλαβαν 50000 iu βιταμίνης D, είτε εικονικό φάρμακο, 1 φορά την εβδομάδα για χρονικό διάστημα 2 μηνών και στη συνέχεια ανά 2 εβδομάδες για άλλους 10 μήνες.

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη υποβλήθηκαν σε δοκιμασία μεικτού γεύματος στους μήνες 0, 3, 6, 9, και 12 της μελέτης και παράλληλα έγιναν αιμοληψίες για προσδιορισμό των επιπέδων C-πεπτιδίου, προϊνσουλίνης και γλυκόζης 30 και 90 λεπτά μετά το τέλος των γευμάτων.

Η χορήγηση βιταμίνης D βελτίωσε την εκκριτική ικανότητα των β-κυττάρων, καθώς παρατηρήθηκε μείωση του λόγου προϊνσουλίνης / C-πεπτιδίου νηστείας σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (−0,0009 vs 0,0011; P = 0,01). Σημειώνεται ότι η αυξημένη έκκριση προϊνσουλίνης σε σχέση με το C-πεπτίδιο αποτελεί δείκτη δυσλειτουργίας του ενδοπλασματικού δικτύου των β-κυττάρων. Επιπλέον η μείωση της έκκρισης C-πεπτιδίου (διαφορά στην % αναλογία του εμβαδού κάτω από την καμπύλη – %ΔAUC) από την αρχή της μελέτης ήταν μικρότερη στην ομάδα που έλαβε βιταμίνη D.

Συμπερασματικά, η χορήγηση βιταμίνης D σε άτομα με νεοδιαγνωσθέντα ΣΔΤ1 μπορεί να καθυστερήσει την απώλεια της εκκριτικής ικανότητας ινσουλίνης των β-κυττάρων και να παρατείνει την «περίοδο μέλιτος», συμβάλλοντας στην πρόληψη των μακροχρόνιων επιπλοκών της νόσου.

Rosenstock J, Cariou B, Eliasson J, Frappin G, Kaltoft MS, Montanya E, Knop FK. Greater time spent with HbA1c less than 7.0% with oral semaglutide versus oral comparators: An exploratory analysis of the PIONEER studies. Diabetes Obes Metab. 2024 Feb;26(2):532-539.

Σκοπός: Να αξιολογηθεί πόσο χρόνο περνούν οι ασθενείς με ΣΔ2 σε HbA1c < 7.0% και πόσο πιθανό είναι να διατηρηθούν εντός αυτού του στόχου με την από του στόματος σεμαγλουτίδη  7 mg έναντι της σιταγλιπτίνης 100 mg ή με την από του στόματος σεμαγλουτίδη 14 mg έναντι της εμπαγλιφλοζίνης 25 mg, της σιταγλιπτίνης 100 mg ή της υποδόριας λιραγλουτίδης1.8 mg.

Μέθοδοι: Η ανάλυση χρησιμοποίησε δεδομένα καά τη διάρκεια της αγωγής, χωρίς αγωγή διάσωσης (σεμαγλουτίδη, n = 1880, άλλες αγωγές, n = 1412). Η διάρκεια του χρόνου σε HbA1c < 7.0%  υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας μια καμπύλη HbA1c- χρόνου. Αναλύθηκε το διπλό καταληκτικό σημείο  HbA1c < 7.0%  στις 26 εβδομάδες (εβδομάδα 24 για την PIONEER 7) και στις 52 εβδομάδες για κάθε μελέτη (και εβδομάδα 78 για την PIONEER 3).

Αποτελέσματα: Η μέση διάρκεια χρόνου σε HbA1c < 7.0%  ήταν μεγαλύτερη με την από του στόματος σεμαγλουτίδη 7 mg έναντι της σιταγλιπτίνης στην PIONEER 3 (27 έναντι 22 εβδομάδων) και με τη σεμαγλουτίδη 14 mg έναντι της εμπαγλιφλοζίνης και της σιταγλιπτίνης (27-34 έναντι 19 έναντι 22 εβδομάδων, αντίστοιχα), και παρόμοια με την υποδόρια λιραγλουτίδη. Μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών πέτυχε και διατήρησε HbA1c < 7.0%  για περισσότερο από το 75% της διάρκειας της μελέτης με τη σεμαγλουτίδη 14 mg έναντι των από του στόματος λοιπών αγωγών. Η πιθανότητα HbA1c < 7.0%  στις εβδομάδες 24/26 και 52/78 ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με τη σεμαγλουτίδη 14 mg έναντι των από του στόματος λοιπών αγωγών ή έναντι της υποδόριας λιραγλουτίδης, και με τη σεμαγλουτίδη 7 mg έναντι της σιταγλπτίνης.

Συμπεράσματα: Η από του στόματος σεμαγλουτίδη σε δόσεις 7 και 14 mg οδήγησε σε αυξημένο χρόνο σε HbA1c < 7.0% , και σε μεγαλύτερη πιθανότητα επίτευξης και διατήρησης αυτού του στόχου συγκριτικά με άλλες από του στόματος αντιδιαβητικές αγωγές.

Επιμέλεια: Εμμανουήλ Κόρακας

RECOVERY Collaborative Group. Empagliflozin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Dec;11(12):905-914.

Εισαγωγή: Η εμπαγλιφλοζίνη έχει προταθεί ως θεραπεία για την COVID-19 λόγω των αντιφλεγμονωδών, μεταβολικών, και αιμοδυναμικών της δράσεων. Η μελέτη RECOVERY είχε στόχο να αξιολογήσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά της σε ασθενείς νοσηλευόμενους με COVID-19.

Μέθοδοι: Σε αυτή την τυχαιοποιημένη μελέτη, διάφορες πιθανές θεραπείες συγκρίθηκαν με τη συνήθη θεραπεία σε ασθενείς νοσηλευόμενους με COVID-19. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 να λάβουν είτε τη συνήθη θεραπεία μόνο είτε τη συνήθη θεραπεία με την προσθήκη εμπαγλιφλοζίνης σε δόση10 mg άπαξ ημερησίως για 28 ημέρες ή μέχρι το εξιτήριο(όποιο εκ των δύο προηγήθηκε). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η θνητότητα στις 28 ημέρες, ενώ τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η διάρκεια της νοσηλείας και (μεταξύ των ασθενών οι οποίοι δεν ήταν σε μηχανικό αερισμό κατά την έναρξη) το σύνθετο καταληκτικό σημείο του επεμβατικού μηχανικού αερισμού ή του θανάτου.

Αποτελέσματα: Μεταξύ της 28-7-2021 και της 6-3-2023, 4271 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εμπαγλιφλοζίνη (2113 ασθενείς) είτε τη συνήθη θεραπεία (2158 ασθενείς). Συνολικά, 289 (14%) από τους 2113 ασθενείς που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη και 307 (14%) από τους 2158 ασθενείς που έλαβαν την συνήθη αγωγή πέθαναν εντός 28 ημερών (RR 0.96, [95% CI 0.82-1.13], p=0.64). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στη διάρκεια της νοσηλείας ( διάμεση τιμή 8 ημερών και για τις 2 ομάδες) ή στην αναλογία των ασθενών που έλαβαν εξιτήριο ζωντανοί εντός 28 ημερών (1678 [79%] στην ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης έναντι 1677 [78%] στην ομάδα της συνήθους αγωγής, RR 1.03 [95% CI 0.96-1.10], p=0.44). Μεταξύ των ασθενών που δεν ήταν σε μηχανικό αερισμό κατά την εισαγωγή, δεν υπήρχε διαφορά στο σύνθετο καταληκτικό σημείο του επεμβατικού μηχανικού αερισμού ή του θανάτου μεταξύ των 2 ομάδων (338 [16%] εκ των 2084 έναντι 371 [17%] εκ των 2143, RR 0.95 [95% CI 0.84-1.08], p=0.44). Δύο σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα θεωρήθηκε ότι είχαν σχέση με την εμπαγλιφλοζίνη: και τα δύο ήταν επεισόδια κέτωσης, χωρίς οξείδωση.

Συμπεράσματα: Στους νοσηλευόμενους με COVID-19, η εμπαγλιφλοζίνη δε συσχετίστηκε με μείωση στη θνητότητα στις 28 ημέρες, στη διάρκεια νοσηλείας, ή στον κίνδυνο εξέλιξης σε επεμβατικό μηχανικό αερισμό ή θάνατο. Συνεπώς, δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία αυτών των ασθενών, εκτός κι αν υπάρχει κάποια επίσημη ένδειξη για κάποια άλλη κατάσταση όπως ο διαβήτης.

Επιμέλεια: Εμμανουήλ Κόρακας

David J A Jenkins,Walter C Willett,Salim Yusuf,Frank B Hu,Andrea J Glenn, et al. On behalf of Clinical Nutrition & Risk Factor Modification Centre Collaborators. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Feb;12(2), 107-118.

Εισαγωγή: Υπάρχει μια διαμάχη σχετικά με το αν ο γλυκαιμικός δείκτης των τροφών σχετίζεται με τη χρόνια νόσο. Σκοπός ήταν η διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ του γλυκαιμικού δείκτη (GI) και του γλυκαιμικού φορτίου (GL) και του τύπου 2 Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ2), της καρδιαγγειακής νόσου, των σχετιζόμενων με τον διαβήτη καρκίνων, και της θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας.

Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση μεγάλων κοορτών ( ≥100 000 συμμετέχοντες) οι οποίες εξέτασαν προοπτικά τη συσχέτιση μεταξύ των GI και GL και χρόνιων νοσημάτων. Τα πρωτογενή καταληκτικά σημεία ήταν η επίπτωση ΣΔ2, συνολικής καρδιαγγειακής νόσου (συμπεριλαμβανομένης και της θνησιμότητας), σχετιζόμενων με τον διαβήτη καρκίνων (π.χ. ουροδόχου κύστης, μαστού, κολοορθικού, ενδομητρίου, ηπατοκυτταρικού, παγκρεατικού, και λεμφώματος non-Hodgkin) και της θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας. Εξετάστηκαν οι συσχετίσεις μεταξύ των χαμηλότερων και των υψηλότερων ποσοστημορίων GI και GL, προσαρμοσμένων για τους διαιτητικούς παράγοντες. Εξετάστηκαν επίσης οι συσχετίσεις μεταξύ των διαιτών με υψηλή περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες και προϊόντα ολικής άλεσης και των τεσσάρων κύριων καταληκτικών σημείων.

Αποτελέσματα: Από 10 μεγάλες προοπτικές μελέτες κοορτής ( 6 από τις ΗΠΑ, μία από την Ευρώπη, 2 από την Ασία, και μία διεθνή), χρησιμοποιήθηκαν 48 μελέτες οι οποίες ανέδειξαν συσχετίσεις μεταξύ του GI ή του GL και των καταληκτικών σημείων υπό μελέτη:  34 (71%) σε διάφορους καρκίνους, 9 (19%) στην καρδιαγγειακή νόσο, 5 (10%) στον ΣΔ2, και 3 (6%) στην ολική θνησιμότητα. Η κατανάλωση τροφών με υψηλό γλυκαιμικό δείκτη συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση ΣΔ2  (RR 1.27 [95% CI 1.21–1·34], p<0.0001),  συνολική καρδιαγγειακή νόσο (1.15 [1.11–1.19], p<0.0001),καρκίνων σχετιζόμενων με τον διαβήτη (1.05 [1.02–1.08], p=0.0010), και θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας (1.08 [1.05–1.12], p<0.0001). Παρόμοιες συσχετίσεις αναδείχθηκαν μεταξύ του υψηλού γλυκαιμικού φορτίου και του διαβήτη (RR 1.15 [95% CI 1.09–1.21], p<0.0001) και της συνολικής καρδιαγγειακής νόσου (1.15 [1.10–1.20], p<0.0001). Οι συσχετίσεις μεταξύ των διαιτών πλούσιων σε φυτικές ίνες και προϊόντα ολικής άλεσης και των τεσσάρων κύριων καταληκτικών σημείων ήταν παρόμοιες με αυτές για τις δίαιτες με χαμηλό γλυκαιμικό δείκτη.

Συμπεράσματα: Η μείωση του γλυκαιμικού δείκτη και του γλυκαιμικού φορτίου στη δίαιτα μπορεί να οδηγήσει σε παρόμοια οφέλη με την αύξηση των φυτικών ινών και των προϊόντων ολικής άλεσης.

Επιμέλεια: Εμμανουήλ Κόρακας

Ayodeji A. Sanus et al., Diabetes Care 2024;47:89–96

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η χρήση συστημάτων συνεχούς καταγραφής της γλυκόζης (ΣΚΓ) οδηγεί σε μεγαλύτερη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου της μητέρας και των νεογνικών εκβάσεων σε κυήσεις γυναικών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, συγκριτικά με τον αυτοέλεγχο της γλυκόζης αίματος. Εντούτοις, οι γλυκαιμικοί στόχοι για την κύηση, σε ασθενείς, που φέρουν σύστημα ΣΚΓ βασίζονται σε συμφωνία ειδικών. Σκοπός της συγκεκριμένης μελέτης είναι να εκτιμηθεί η συσχέτιση των γλυκαιμικών δεικτών από το σύστημα ΣΚΓ με τις νεογνικές εκβάσεις και να καθορισθούν, βάσει ενδείξεων οι στόχοι, που μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση της νοσηρότητας.

ΜΕΘΟΔΟΙ: Πρόκειται για μία αναδρομική μελέτη κοορτής εγκύων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔ1) ή τύπου 2 (ΣΔ2), που έφεραν σύστημα ΣΚΓ με καταγραφή των δεδομένων σε πραγματικό χρόνο και γέννησαν σε τριτοβάθμιο κέντρο στις ΗΠΑ (2018-2021). Τα κριτήρια αποκλεισμού περιελάμβαναν τις πολλαπλές κυήσεις, τις ανωμαλίες του εμβρύου και τις παλίνδρομες κυήσεις. Οι γλυκαιμικοί δείκτες, που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη ήταν ο χρόνος εντός εύρους στόχου (TIR:65-140 mg/dL), o χρόνος άνω του στόχου (TAR), ο χρόνος κάτω από τον στόχο (TBR), η γλυκαιμική μεταβλητότητα, η μέση γλυκόζη και ο δείκτης διαχείρισης της γλυκόζης. To πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο, που περιελάμβανε την εμβρυϊκή ή νεογνική θνησιμότητα, την εισαγωγή του νεογνού σε μονάδα εντατικής θεραπείας, την υπογλυκαιμία, την δυστοκία των ώμων και την υπερχολερυθριναιμία. Η εκτίμηση της συσχέτισης των γλυκαιμικών δεικτών από το σύστημα ΣΚΓ με τις νεογνικές εκβάσεις και ο υπολογισμός του βέλτιστου TIR έγιναν με τη χρήση λογιστικής παλινδρόμησης.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Στη μελέτη εντάχθηκαν 117 ασθενείς, εκ των οποίων 16 (13.7%) έφεραν σύστημα ΣΚΓ πρό κύησης and 68 (58.1%) έπασχαν από ΣΔ1. Συνολικά, 98 ασθενείς (83.8%) εμφάνισαν το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Όλοι οι δείκτες από το σύστημα ΣΚΓ, εκτός του TBR, σχετίσθηκαν με τη νεογνική νοσηρότητα. Για κάθε 5% αύξηση του TIR, παρατηρήθηκε 28% μείωση της πιθανότητας εμφάνισης νεογνικής νοσηρότητας (odds ratio 0,72, 95% CI 0,58–0,89). Το βέλτιστο TIR ήταν 66–71%.  

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Σχεδόν όλοι οι δείκτες από το σύστημα ΣΚΓ σχετίσθηκαν με ανεπιθύμητες νεογνικές εκβάσεις σε έγκυες με προϋπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη. Τα ευρήματα της μελέτης υποστηρίζουν την σύσταση της Αμερικανικής Διαβητολογικής εταιρείας για TIR 70%.

Επιμέλεια: Eλευθερία Παπαχριστοφόρου

A.Michael Lincoff et al. N Engl J Med 2023;389:2221-32.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η σεμαγλουτίδη είναι ένας αγωνιστής των υποδοχέων του GLP-1, που έχει δείξει ότι μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιοαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Η επίδραση της σεμαγλουτίδης στα καρδιοαγγειακά επεισόδια σε ασθενείς υπέρβαρους ή παχύσαρκους, χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, δεν έχει διερευνηθεί.

ΜΕΘΟΔΟΙ: Πρόκειται για μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ανωτερότητας, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς ηλικίας ≥ 45 ετών με εγκατεστημένη καρδιοαγγειακή νόσο και δείκτη μάζας σώματος ≥27 kg/m², χωρίς ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1, έτσι ώστε να λάβουν είτε σεμαγλουτίδη μία ένεση εβδομαδιαίως σε δόση 2,4 mg, είτε εικονικό φάρμακο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο, που περιελάμβανε τον καρδιοαγγειακό θάνατο, το μη-θανατηφόρο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το μη-θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Εκτιμήθηκε επίσης η ασφάλεια της φαρμακευτικής αγωγής.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 17604 ασθενείς, 8803 έλαβαν σεμαγλουτίδη και 8801 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μέση διάρκεια έκθεσης στη σεμαγλουτίδη ή το εικονικό φάρμακο ήταν 34,2±13,7 μήνες και η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 39.8±9.4 μήνες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης εμφανίσθηκε σε 569 από 8803 ασθενείς (6,5%) στην ομάδα της σεμαγλουτίδης και σε 701 από 8801 (8,0%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (hazard ratio, 0,80; 95% confidence interval, 0,72 – 0,90; p<0,001). Ανεπιθύμητες ενέργειες, που οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή του φαρμάκου, εμφανίσθηκαν σε 1461 ασθενείς στην ομάδα της σεμαγλουτίδης (16,6%) και σε 718 ασθενείς (8,2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,001).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ:  Η εβδομαδιαία χορήγηση σεμαγλουτίδης σε δόση 2,4 mg σε ασθενείς υπέρβαρους ή παχύσαρκους με εγκατεστημένη καρδιοαγγειακή νόσο, χωρίς ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη, ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου στη μείωση της επίπτωσης του καρδιοαγγειακού θανάτου, του μη θανατηφόρου οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του μη-θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου.

Επιμέλεια: Ελευθερία Παπαχριστοφόρου

Dennis I. Narcisse, et al., Diabetes Care 2024;47(1):81–88

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Oι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και εγκατεστημένη αθηροσκληρυντική καρδιοαγγειακή νόσο πρέπει να λαμβάνουν την πιο αποτελεσματική δόση ασπιρίνης, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης μελλοντικών καρδιοαγγειακών επεισοδίων.

ΜΕΘΟΔΟΙ: H μελέτη ADAPTABLE, είναι μία ανοιχτή, τυχαιοποιημένη πραγματική μελέτη, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με σταθερή, χρόνια αθηροσκληρυντική καρδιοαγγειακή νόσο, έτσι ώστε να λάβουν 81 ή 325 mg ασπιρίνης ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας  ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο, που περιελάμβανε την ολική θνησιμότητα και την νοσηλεία λόγω οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν η νοσηλεία λόγω μείζονος αιμορραγίας. Σε αυτή την προκαθορισμένη ανάλυση συγκρίθηκε η δοσολογία της ασπιρίνης σε ασθενείς με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Από 15076 ασθενείς, 5676 (39%) έπασχαν από σακχαρώδη διαβήτη, εκ των οποίων 2820 (49,7%) τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν 81 mg ασπιρίνης και 2856 (50,3%) ώστε να λάβουν 325 mg ασπιρίνης. Το ποσοστό εμφάνισης καρδιοαγγειακών και αιμορραγικών επεισοδίων ήταν υψηλότερο στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη έναντι των μη-διαβητικών (9,6% έναντι 5,9%; P < 0,001) και (0,78% έναντι 0,50%; p< 0,001), αντιστοίχως. Όταν συγκρίθηκαν τα δύο δοσολογικά σχήματα της ασπιρίνης (81 mg έναντι 325 mg) στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, δε διαπιστώθηκε διαφορά όσον αφορά την αποτελέσματικότητα (9,3% έναντι 10,0%; hazard ratio [HR] 0,98 [95% CI 0,83–1,16]; p = 0,265) ή την ασφάλεια (0,87% έναντι 0,69%; HR 1,25 [95% CI 0,72–2,16]; p = 0,772).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Αυτή η μελέτη επιβεβαιώνει τον υψηλότερο κίνδυνο των διαβητικών ασθενών, ανεξαρτήτως της δοσολογίας της ασπιρίνης. Δεν παρατηρήθηκε επιπρόσθετο όφελος με τη μεγαλύτερη δόση της ασπιρίνης σε έναν πιο ευάλωτο πληθυσμό.

Επιμέλεια: Ελευθερία Παπαχριστοφόρου

Επιμέλεια: 

• Κ. Μαρκάκης, Παθολόγος με εξειδίκευση στο σακχαρώδη διαβήτη, Επιμελητής Α΄ , B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”
• Δ. Γκοτζιάς, Παθολόγος, Επιστημονικός συνεργάτης, B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”

Julio Rosenstock, Juan Frias, Ania M Jastreboff, Yu Du, Jitong Lou, Sirel Gurbuz, Melissa K Thomas, Mark L Hartman, Axel Haupt, Zvonko Milicevic, Tamer Coskun. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA Lancet. 2023 Aug 12;402(10401):529-544. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X. Epub 2023 Jun 26.

Σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η διαχείριση του σωματικού βάρους είναι εξίσου σημαντική με την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων. Η ρετατρουτίδη, ένα πεπτίδιο με δράση αγωνιστή του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικού πολυπεπτίδιο (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), του GLP-1 και στους υποδοχείς γλυκαγόνης, έδειξε κλινικά σημαντική μείωση της γλυκόζης και του σωματικού βάρους σε μια μελέτη φάσης 1. Στόχος ήταν να εξεταστεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ρετατρουτίδης σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 σε ένα εύρος δόσεων.

Μέθοδοι: Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη φάσης 2, οι συμμετέχοντες στρατολογήθηκαν από 42 κέντρα έρευνας και υγειονομικής περίθαλψης στις ΗΠΑ. Στη μελέτη συμμετείχαν ενήλικες ηλικίας 18-75 ετών με διαβήτη τύπου 2, με γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) 7,0-10,5% και δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) 25-50 kg/m². Οι συμμετέχοντες έλαβαν θεραπεία με δίαιτα και άσκηση μόνη ή με σταθερή δόση μετφορμίνης (≥1000 mg μία φορά την ημέρα) για τουλάχιστον 3 μήνες πριν από την επίσκεψη διαλογής. Οι συμμετέχοντες μοιράστηκαν τυχαία (2:2:2:1:1:1:1:2) χρησιμοποιώντας ένα διαδραστικό σύστημα διαδικτυακής απόκρισης, με στρωματοποίηση για την αρχική τιμή HbA1c και ΔΜΣ, για να λάβουν ενέσεις εικονικού φαρμάκου μία φορά την εβδομάδα, 1,5 mg ντουλαγλουτίδη ή ρετατρουτίδη με δόσεις συντήρησης 0,5 mg, 4 mg (δόση έναρξης 2 mg), 4 mg (χωρίς κλιμάκωση), 8 mg (δόση έναρξης 2 mg), 8 mg (δόση έναρξης 4 mg) ή 12 mg ( δόση έναρξης 2 mg). Οι συμμετέχοντες, το προσωπικό της μελέτης και οι ερευνητές παρέμειναν τυφλοί για την κατανομή της θεραπείας μέχρι το τέλος της μελέτης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αλλαγή της HbA1c από την έναρξη στις 24 εβδομάδες και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την αλλαγή στην HbA1c και το σωματικό βάρος στις 36 εβδομάδες. Επίσης αξιολογήθηκε η ασφάλεια σε όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση θεραπείας της μελέτης.

Ευρήματα: Μεταξύ 13 Μαΐου 2021 και 13 Ιουνίου 2022, 281 συμμετέχοντες (μέση ηλικία 56,2 έτη [SD 9,7], μέση διάρκεια διαβήτη 8,1 έτη [7,0], 156 [56%] γυναίκες και 235 [84%] λευκοί) κατανεμήθηκαν τυχαία και συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση ασφάλειας (45 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, 46 στην ομάδα 1,5 mg ντουλαγλουτίδης και 47 στην ομάδα ρετατρουτίδης 0,5 mg, 23 στην ομάδα 4 mg ομάδα κλιμάκωσης, 24 στην ομάδα των 4 mg, 26 στην ομάδα βραδείας κλιμάκωσης των 8 mg, 24 στην ομάδα ταχείας κλιμάκωσης των 8 mg και 46 στην ομάδα κλιμάκωσης των 12 mg). 275 συμμετέχοντες συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις αποτελεσματικότητας. 237 (84%) συμμετέχοντες ολοκλήρωσαν τη μελέτη. και 222 (79%) ολοκλήρωσαν τη θεραπεία της μελέτης. Στις 24 εβδομάδες, η διαφορά των μέσων τιμών όπως υπολογίστηκε με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων της HbA1c από την αρχική τιμή με ρετατρουτίδη ήταν -0,43% (SE 0,20) για την ομάδα των 0,5 mg, -1 ·39% (0,14) για την ομάδα κλιμάκωσης των  4 mg, -1,30% (0,22) για την ομάδα των 4 mg, – 1,99% (0,15) για την ομάδα βραδείας κλιμάκωσης των 8 mg, -1,88% (0,21) για την ομάδα ταχείας κλιμάκωσης των 8 mg και -2,02% (0,11) για την ομάδα κλιμάκωσης των 12 mg, έναντι -0,01% (0,21) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου και -1,41% (0,12) για την ομάδα ντουλαγλουτίδης των 1,5 mg. Οι μειώσεις της HbA1c με ρετατρουτίδη ήταν σημαντικά μεγαλύτερες ((p<0·0001) από το εικονικό φάρμακο σε όλες τις ομάδες εκτός από την ομάδα των 0,5 mg και μεγαλύτερες από αυτές της ομάδας με 1,5 mg ντουλαγλουτίδης στην ομάδα βραδείας κλιμάκωσης των 8 mg (p=0·0019) και 12 mg ομάδα κλιμάκωσης (p=0·0002). Τα ευρήματα ήταν παρόμοια στις 36 εβδομάδες. Το σωματικό βάρος μειώθηκε ανάλογα με τη δόση της ρετατρουτίδης στις 36 εβδομάδες κατά 3,19% (SE 0,61) για την ομάδα των 0,5 mg, 7,92% (1,28) για την ομάδα κλιμάκωσης των 4 mg, 10,37% (1 ·56) για την ομάδα των 4 mg, 16,81% (1,59) για την ομάδα βραδείας κλιμάκωσης των 8 mg, 16,34% (1,65) για την ομάδα ταχείας κλιμάκωσης των 8 mg και 16,94% (1,30) για την ομάδα κλιμάκωσης των 12 mg, έναντι 3,00% (0,86) με εικονικό φάρμακο και 2,02% (0,72) με 1,5 mg ντουλαγλουτίδης. Για δόσεις ρετατρουτίδης 4 mg και άνω, οι μειώσεις στο βάρος ήταν σημαντικά μεγαλύτερες από αυτές με το εικονικό φάρμακο (p=0·0017 για την ομάδα κλιμάκωσης των 4 mg και p<0·0001 για τις άλλες) και από αυτές με 1,5 mg ντουλαγλουτίδης (όλα p<0·0001 σε όλες τις ανωτέρω συγκρίσεις). Ήπιες έως μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας, της διάρροιας, του εμέτου και της δυσκοιλιότητας, αναφέρθηκαν σε 67 (35%) από τους 190 συμμετέχοντες στις ομάδες ρεατρουτίδης (από έξι [13%] από τους 47 στην ομάδα των 0,5 mg σε 12 [50%] από 24 στην ομάδα ταχείας κλιμάκωσης των 8 mg), έξι (13%) από 45 συμμετέχοντες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και 16 (35%) από 46 συμμετέχοντες στην ομάδα ντουλαγλουτίδης των 1,5 mg. Δεν υπήρξαν αναφορές σοβαρής υπογλυκαιμίας και κανένας θάνατος κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Συμπεράσματα: Σε άτομα με διαβήτη τύπου 2, η ρετατρουτίδη έδειξε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο και μεγάλες μειώσεις στο σωματικό βάρος, με προφίλ ασφάλειας σύμφωνο με τους αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 και τους αγωνιστές των υποδοχέων GIP και GLP-1. Τα δεδομένα της μελέτης θα χρησιμοποιηθούν στην επιλογή δόσεων για τις μελέτες φάσης 3.

Επιμέλεια: 

• Κ. Μαρκάκης, Παθολόγος με εξειδίκευση στο σακχαρώδη διαβήτη, Επιμελητής Α΄ , B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”
• Δ. Γκοτζιάς, Παθολόγος, Επιστημονικός συνεργάτης, B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”

Rajiv Agarwal, Luis M Ruilope, Gema Ruiz-Hurtado, Hermann Haller, Roland E Schmieder, Stefan D Anker, Gerasimos Filippatos, Bertram Pitt, Peter Rossing , Marc Lambelet, Christina Nowack, Peter Kolkhof, Amer Joseph, George L Bakris. Effect of finerenone on ambulatory blood pressure in chronic kidney disease in type 2 diabetes. J Hypertens. 2023 Feb 1;41(2):295-302. doi: 10.1097/HJH.0000000000003330. Epub 2022 Dec 8.

Η φινερενόνη είναι ένας ισχυρά εκλεκτικός μη στεροειδικός ανταγωνιστής του υποδοχέα αλατοκορτικοειδών με μικρό χρόνο ημιζωής. Η φινερενόνη αποδείχθηκε ότι καθυστερεί την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) και μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με ΧΝΝ και ΣΔ2 με μόνο μέτρια επίδραση στην ΑΠ στο ιατρείο (office BP) στην μελέτη φάσης 3 « η φινερενόνη στη μείωση της νεφρικής ανεπάρκειας και της εξέλιξης της νόσου σε διαβητική νεφρική νόσο» (FIDELIO-DKD). Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώθηκαν επίσης στην μελέτη φάσης 3 «η φινερενόνη στη μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας σε διαβητική νεφρική νόσο» (FIGARO-DKD). Τα δεδομένα σχετικά με την ΑΠ από τις μελέτες FIDELIO-DKD και FIGARO-DKD περιορίστηκαν στις μετρήσεις ιατρείου. Οι επιδράσεις της φινερενόνης στις καρδιονεφρικές εκβάσεις θεωρήθηκε ότι μεσολαβούνται κυρίως μέσω μη αιμοδυναμικών οδών, αλλά οι μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) στο ιατρείο ήταν ανεπαρκείς για την πλήρη αξιολόγηση των αιμοδυναμικών επιδράσεων. Στην παρούσα μελέτη αξιολογήθηκε η επίδραση της φινερενόνης στην 24ωρη περιπατητική ΑΠ (24-h ambulatory blood pressure) σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και διαβήτη τύπου 2.

Μέθοδοι: Η ARTS-DN ήταν μια μελέτη φάσης 2β που τυχαιοποίησε 823 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, με λόγο αλβουμίνης  προς κρεατινίνη ούρων μεγαλύτερο ή ίσο των 30 mg/g και εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης 30–90 ml/min ανά 1,73 m², σε εικονικό φάρμακο ή σε φινερενόνη (1,25–20 mg μία φορά την ημέρα το πρωί) που χορηγείται σε διάστημα 90 ημερών. Η παρακολούθηση της 24ωρης περιπατητικής ΑΠ διεξήχθη σε μια υποομάδα 240 ασθενών κατά τον έλεγχο, την ημέρα 60 και την ημέρα 90.

Αποτελέσματα: Η προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή στη συστολική ΑΠ (ΣΑΠ) της 24ωρης καταγραφής την ημέρα 90 ήταν –8,3 mmHg (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], –16,6 έως 0,1) για τη φινερενόνη 10 mg (n=7), –11,2 mmHg (95% CI, –18,8 έως –3,6) για τη φινερενόνη 15 mg (n=34) και –9,9 mmHg (95% CI, –17,7 έως –20). ) για φινερενόνη 20 mg (n=31). Οι μέσες τιμές της ΣΑΠ κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύχτας μειώθηκαν ομοίως και η φινερενόνη δεν αύξησε την πτώση της ΣΑΠ κατά τη διάρκεια της νύχτας (dipping). Η φινερενόνη προκάλεσε μια σταθερή μείωση της ΣΑΠ σε ολόκληρο το διάστημα των 24 ωρών.

Συμπεράσματα: Η φινερενόνη μείωσε την 24ωρη ΣΑΠ, μειώνοντας την ΣΑΠ και κατά την διάρκεια της ημέρας και κατά τη διάρκεια της νύχτας. Παρά το σύντομο χρόνο ημίσειας ζωής, η μεταβολή στην ΑΠ παρέμενε για 24 ώρες με τη χορήγηση μία φορά την ημέρα, το πρωί.

Επιμέλεια: 

• Κ. Μαρκάκης, Παθολόγος με εξειδίκευση στο σακχαρώδη διαβήτη, Επιμελητής Α΄ , B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”
• Δ. Γκοτζιάς, Παθολόγος, Επιστημονικός συνεργάτης, B΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”

Eleanor L Ramos, Colin M Dayan, Lucienne Chatenoud, Zdenek Sumnik, Kimber M Simmons, Agnieszka Szypowska, Stephen E Gitelman, Laura A Knecht, Elisabeth Niemoeller, Wei Tian, Kevan C Herold; PROTECT Study Investigators. Teplizumab and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2023 Oct 18.doi: 10.1056/NEJMoa2308743. Online ahead of print.

Το teplizumab, ένα ανθρωποποιημένο αντίσωμα έναντι του CD3 των T κυττάρων, έχει εγκριθεί από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration, FDA) για την καθυστέρηση της έναρξης κλινικά έκδηλου τύπου 1 διαβήτη (στάδιο 3) σε ασθενείς ηλικίας 8 ετών και άνω με προκλινική νόσο (στάδιο 2). Παραμένει άγνωστο εάν η ενδοφλέβια χορήγηση teplizumab σε ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο τύπου 1 διαβήτη μπορεί να καθυστερήσει την πρόοδο της νόσου.

Μέθοδοι: Σε αυτήν την φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη έναντι εικονικού φαρμάκου μελέτη,  εκτιμήθηκε η διατήρηση της λειτουργίας των β-κυττάρων, κλινικά τελικά σημεία και η ασφάλεια σε παιδιά και εφήβους που  έλαβαν teplizumab ή εικονικό φάρμακο για δύο  διάρκειας 12 ημερών κύκλους. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή από τις τιμές βάσης στις 78 εβδομάδες της λειτουργίας των β-κυττάρων, όπως εκτιμήθηκε με τη μέτρηση των επιπέδων C-πεπτιδίου μετά από διέγερση. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν οι δόσεις ινσουλίνης που απαιτούνταν για την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων, τα επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, ο χρόνος εντός γλυκαιμικού στόχου, και τα κλινικά σημαντικά υπογλυκαιμικά επεισόδια.

Αποτελέσματα: Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με teplizumab (217 ασθενείς) είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα διεγερμένου πεπτιδίου C από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (111 ασθενείς) την εβδομάδα 78 (διαφορά των μέσων τιμών με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων, 0,13 pmol/ml, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,09 έως 0,17, P<0,001) και το 94,9% (95% CI, 89,5 έως 97,6) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με teplizumab διατήρησαν ένα κλινικά σημαντικό peak C-πεπτιδίου 0,2 pmol/ml ή μεγαλύτερο, σε σύγκριση με 79,2% (95% CI, 67,7 έως 87,4) από αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι ομάδες δεν διέφεραν σημαντικά όσον αφορά τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία. Ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν κυρίως με τη χορήγηση teplizumab συγκριτικά με τη χορήγηση placebo και περιελάμβαναν πονοκέφαλο, γαστρεντερικά συμπτώματα, εξάνθημα, λεμφοπενία και ήπιο σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών.

Συμπεράσματα: Δύο κύκλοι 12 ημερών teplizumab σε παιδιά και εφήβους με πρόσφατα διαγνωσμένο διαβήτη τύπου 1 έδειξαν όφελος σε σχέση με το κύριο τελικό σημείο της διατήρησης της λειτουργίας των β-κυττάρων, αλλά δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων σε σχέση με τα δευτερεύοντα τελικά σημεία.