Category: Βιβλιογραφική Ενημέρωση

Rademaker, Doortje et al. “Oral Glucose-Lowering Agents vs Insulin for Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial.” JAMA, 10.1001/jama.2024.23410. 6 Jan. 2025, doi:10.1001/jama.2024.23410

Σημασία: Η μονοθεραπεία με μετφορμίνη και γλιμπουρίδη χρησιμοποιείται ως εναλλακτική της ινσουλίνης στη διαχείριση του διαβήτη κύησης. Ωστόσο, παραμένει άγνωστο εάν μια στρατηγική διαδοχικής χορήγησης αυτών των από του στόματος παραγόντων οδηγεί σε μη κατώτερα περιγεννητικά αποτελέσματα σε σύγκριση με την αποκλειστική χρήση ινσουλίνης.

Σκοπός: Διερεύνηση του κατά πόσον η στρατηγική θεραπείας με από του στόματος υπογλυκαιμικούς παράγοντες είναι μη κατώτερη από την ινσουλίνη στην πρόληψη της γέννησης βρεφών μεγάλων για την ηλικία κύησης.

Σχεδιασμός και Συμμετέχουσες: Τυχαιοποιημένη, ανοιχτή δοκιμή μη κατωτερότητας που διεξήχθη σε 25 κέντρα στην Ολλανδία από τον Ιούνιο του 2016 έως τον Νοέμβριο του 2022, με την παρακολούθηση να ολοκληρώνεται τον Μάιο του 2023. Η μελέτη περιέλαβε 820 γυναίκες με διαβήτη της κύησης και μονήρεις κυήσεις μεταξύ της 16ης και της 34ης εβδομάδας κύησης που παρουσίαζαν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο μετά από 2 εβδομάδες διατροφικών αλλαγών (οριζόμενος ως γλυκόζη νηστείας >95 mg/dL [>5,3 mmol/L], γλυκόζη μεταγευματική 1 ώρας >140 mg/dL [>7,8 mmol/L] ή γλυκόζη μεταγευματική 2 ωρών >120 mg/dL [>6,7 mmol/L], όπως μετρήθηκε με αυτοέλεγχο γλυκόζης τριχοειδικού αίματος).

Παρεμβάσεις: Οι συμμετέχουσες τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μετφορμίνη (ξεκινώντας με δόση 500 mg μία φορά την ημέρα και αύξηση κάθε 3 ημέρες σε 1000 mg δύο φορές την ημέρα ή στη μέγιστη ανεκτή δόση, n = 409) ή ινσουλίνη (συνταγογραφούμενη σύμφωνα με την τοπική πρακτική, n = 411). Η γλιβουρίδη προστέθηκε στη μετφορμίνη, και στη συνέχεια η ινσουλίνη αντικατέστησε τη γλιμπουρίδη, εάν χρειάστηκε, για την επίτευξη στόχων γλυκόζης.

Αποτελέσματα: Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο ήταν η διαφορά μεταξύ των ομάδων στο ποσοστό των βρεφών που γεννήθηκαν μεγάλα για την ηλικία κύησης (βάρος γέννησης >90η εκατοστιαία θέση βάσει ηλικίας κύησης και φύλου). Τα δευτερεύοντα σημεία ήταν: μητρική υπογλυκαιμία, καισαρική τομή, υπέρταση κύησης, προεκλαμψία, αύξηση βάρους μητέρας, πρόωρος τοκετός, τραύμα γέννησης, υπογλυκαιμία νεογνών, νεογνική  υπερχολερυθριναιμία και εισαγωγή σε μονάδα εντατικής θεραπείας νεογνών.

Αποτελέσματα: Η μέση ηλικία των γυναικών που έλαβαν μέρος στην μελέτη ήταν 33,2 (ΤΑ, 4,7) έτη. Στις συμμετέχουσες που τυχαιοποιήθηκαν σε από του στόματος παράγοντες, το 79% (n = 320) διατήρησε γλυκαιμικό έλεγχο χωρίς ινσουλίνη. Με από του στόματος παράγοντες, το 23,9% των βρεφών (n = 97) ήταν μεγάλα για την ηλικία κύησης έναντι 19,9% (n = 79) με την ινσουλίνη (απόλυτη διαφορά κινδύνου, 4,0%; 95% CI: −1,7% έως 9,8%; P = .09 για μη κατωτερότητα), με το διάστημα εμπιστοσύνης της διαφοράς κινδύνου να υπερβαίνει το απόλυτο όριο μη κατωτερότητας του 8%. Η μητρική υπογλυκαιμία καταγράφηκε στο 20,9% με από του στόματος υπογλυκαιμικούς παράγοντες και στο 10,9% με ινσουλίνη (απόλυτη διαφορά κινδύνου, 10,0%; 95% CI: 3,7%-21,2%). Όλα τα άλλα δευτερεύοντα αποτελέσματα δεν διέφεραν μεταξύ των ομάδων.

Συμπεράσματα: Η θεραπεία του διαβήτη κύησης με μετφορμίνη και επιπλέον γλιμπουρίδη, εάν χρειαστεί, δεν πληρούσε τα κριτήρια μη κατωτερότητας σε σύγκριση με την ινσουλίνη όσον αφορά το ποσοστό των βρεφών που γεννήθηκαν μεγάλα για την ηλικία κύησης.

Επιμέλεια: Εμμανουήλ Κόρακας

Diabetes Obes Metab. 2025;1–10. DOI: 10.1111/dom.16176

Επιμέλεια: Ελευθερία Παπαχριστοφόρου

ΣΚΟΠΟΣ: Σκοπός της παρούσας ανάλυσης ήταν να εκτιμηθεί κατά πόσο η εμφάνιση γαστρεντερικών διαταραχών (ναυτία, έμετοι, διάρροια και δυσπεψία) σχετίζεται με την απώλεια βάρους, που παρατηρήθηκε με την τιρζεπατίδη στις κλινικές μελέτες SURMOUNT -1 έως – 4.

ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Οι μελέτες SURMOUNT -1 έως – 4 ήταν μελέτες φάσης 3, στις οποίες εκτιμήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της  χορήγησης τιρζεπατίδης σε ασθενείς υπέρβαρους ή παχύσαρκους με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν έτσι ώστε να λάβουν είτε τιρζεπατίδη μία υποδόρια ένεση εβδομαδιαίως, είτε εικονικό φάρμακο. Στην παρούσα ανάλυση εκτιμήθηκε η μεταβολή του σωματικού βάρους από το baseline έως το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στους συμμετέχοντες, που δεν εμφάνισαν γαστρεντερικές διαταραχές, σε αυτούς που εμφάνισαν οποιαδήποτε γαστρεντερική διαταραχή ή μόνο ναυτία. Σε μία επιμέρους ανάλυση εκτιμήθηκε η συνεισφορά της εμφάνισης γαστρεντερικών διαταραχών στην απώλεια βάρους.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Οι συμμετέχοντες, που ανέφεραν την εμφάνιση γαστρεντερικών διαταραχών είχαν παρόμοια χαρακτηριστικά στο baseline με αυτούς, που δεν εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα. Το ποσοστό των ασθενών, που εμφάνισαν γαστρεντερικές διαταραχές ήταν υψηλότερο με την τιρζεπατίδη (27,8% – 72,8%), συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (12,2% – 32,5%). Οι περισσότερες γαστρεντερικές διαταραχές ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και εμφανίσθηκαν κατά την περίοδο της τιτλοποίησης. Το ποσοστό των συμμετεχόντων που διέκοψαν τη θεραπεία με τιρζεπατίδη λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό κυμάνθηκε μεταξύ 1% και 10,5%. Η απώλεια σωματικού βάρους ήταν παρόμοια μεταξύ αυτών που εμφάνισαν ή όχι γαστρεντερικές διαταραχές. Επιπλέον, η εμφάνιση γαστρεντερικών διαταραχών σχετίσθηκε με τη συνολική απώλεια βάρους σε ποσοστό έως 3,1%. Η πρώτη χρήση αντιδιαρροϊκών και αντιεμετικών φαρμάκων ήταν συχνότερη κατά την περίοδο της τιτλοποίησης.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Στην παρούσα ανάλυση η εμφάνιση γαστρεντερικών διαταραχών φαίνεται να συνεισφέρει ελάχιστα στην απώλεια βάρους, που παρατηρήθηκε με την τιρζεπατίδη σε ασθενείς υπέρβαρους ή παχύσαρκους με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη.

Diabetes Care 2025;48:52–60 | https://doi.org/10.2337/dc24-0212

Επιμέλεια: Ελευθερία Παπαχριστοφόρου

ΣΚΟΠΟΣ: Να εκτιμηθεί η επίδραση της χορήγησης αναστολέα SGLT-2 και ανταγωνιστή των υποδοχέων της γλυκαγόνης ως προσθήκη στην ινσουλίνη, στη γλυκαιμία, τη χρήση ινσουλίνης και την κετογένεση κατά τη διάρκεια ινσουλινοπενίας στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔ1).

ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Σε αυτή την τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη κλινική μελέτη εκτιμήθηκε η επίδραση της προσθήκης μόνο αναστολέα SGLT-2 ( δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ημερησίως ) ή σε συνδυασμό με ανταγωνιστή των υποδοχέων της γλυκαγόνης (volagidemab 70 mg εβδομαδιαίως) σε 12 ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Έγινε συνεχής καταγραφή της γλυκόζης, εκτίμηση της δόσης της ινσουλίνης και διενέργεια δοκιμασίας απόσυρσης της ινσουλίνης για μέτρηση της γλυκόζης και της κετογένεσης κατά τη διάρκεια ινσουλινοπενίας, στο baseline (λήψη μόνο ινσουλίνης) και κατά τη διάρκεια της επιπρόσθετης θεραπείας μόνο με αναστολέα SGLT-2 ή σε συνδυασμό με ανταγωνιστή των υποδοχέων της γλυκαγόνης.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Παρατηρήθηκε βελτίωση της μέσης γλυκόζης και του ποσοστού του χρόνου εντός εύρους στόχου (70-180 mg/dL) με τη συνδυαστική θεραπεία έναντι του baseline και της θεραπείας μόνο με αναστολέα SGLT-2 (131 έναντι 150 και 138 mg/dL [P < 0,001 και P = 0,01] και 86% έναντι 70% και 78% [P < 0,001 και P = 0,03], αντιστοίχως) χωρίς αύξηση της υπογλυκαιμίας. Η συνολική ημερήσια δόση της ινσουλίνης μειώθηκε με τη συνδυαστική θεραπεία έναντι του baseline και της θεραπείας με αναστολέα SGLT-2 (0,41 έναντι 0,56 και 0,52 μονάδες/kg/ημέρα [P < 0,001 και P = 0,002]). Τα μέγιστα επίπεδα του β-υδροξυβουτυρικού οξέος κατά τη διάρκεια της απόσυρσης της ινσουλίνης ήταν χαμηλότερα με τον συνδυασμό έναντι του αναστολέα SGLT-2 (2,0 έναντι 2,4 mmol/L; P = 0,048) αλλά παρόμοια με τα αντίστοιχα του baseline (2,1 mmol/L). H χορήγηση του συνδυασμού οδήγησε σε αύξηση της συμμόρφωσης και της ικανοποίησης από τη θεραπεία.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: O ανταγωνισμός των υποδοχέων της γλυκαγόνης ενισχύει τις ευνοϊκές θεραπευτικές επιδράσεις των αναστολέων SGLT-2 σε ασθενείς με ΣΔ1. Η συνδυαστική θεραπεία βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο, μειώνει τις ανάγκες σε ινσουλίνη και μετριάζει τον κίνδυνο εμφάνισης διαβητικής κετοξέωσης.

Diabetes Care 2025;48(1):118–124. https://doi.org/10.2337/dc24-1779

Επιμέλεια: Ελευθερία Παπαχριστοφόρου

ΣKOΠΟΣ: Να εκτιμηθεί κατά πόσο η χρήση του συστήματος συνεχούς καταγραφής της γλυκόζης (ΣΚΓ) μπορεί να βοηθήσει τους επαγγελματίες υγείας να εντατικοποιήσουν τη γλυκαιμική ρύθμιση σε νοσηλευόμενους  ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2).

ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Σε έξι Πανεπιστημιακά Νοσοκομεία, ενήλικες ασθενείς με ΣΔ2 τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, την ομάδα της εντατικής γλυκαιμικής ρύθμισης, με γλυκαιμικό στόχο 90-130 mg/dL με τη χρήση συστήματος ΣΚΓ, και την ομάδα της συμβατικής γλυκαιμικής ρύθμισης, με γλυκαιμικό στόχο 140-180 mg/dL. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η μέτρηση της μέσης γλυκόζης από το σύστημα ΣΚΓ (τυφλή καταγραφή για την ομάδα της συνήθους φροντίδας) και το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν οι μετρήσεις γλυκόζης < 54 mg/dL από το σύστημα ΣΚΓ.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Στη μελέτη εντάχθηκαν 110 συμμετέχοντες με μέση ηλικία  61 ± 12 έτη και μέση HbA1c: 8,9 ± 2,3%. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η μέση εκτιμώμενη γλυκόζη από το σύστημα ΣΚΓ ήταν 170 mg/dL στην ομάδα της εντατικής γλυκαιμικής ρύθμισης (n=60), έναντι 175 mg/dL στην ομάδα της συμβατικής γλυκαιμικής ρύθμισης (n = 50; προσαρμοσμένη στον κίνδυνο διαφορά −7 mg/dL, [95% CI −19 – 5]; p = 0,25). Μόλις 7% των ασθενών πέτυχαν τον στόχο για τη γλυκόζη 90-130 mg/dL στην ομάδα της εντατικής ρύθμισης της γλυκαιμίας. Τιμές γλυκόζης < 54 mg/dL από το σύστημα ΣΚΓ ήταν σπάνιες (0.2% για την ομάδα της εντατικής γλυκαιμικής ρύθμισης και  0.4%  για την ομάδα της συνήθους φροντίδας; προσαρμοσμένη διαφορά μεταξύ των ομάδων −0.1%, [95% CI −0,6 – 0,3]). Ένα επεισόδιο σοβαρής υπογλυκαιμίας καταγράφηκε στην ομάδα της συμβατικής γλυκαιμικής ρύθμισης.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: H χρήση συστήματος ΣΚΓ δεν οδήγησε σε βελτίωση της γλυκαιμικής ρύθμισης σε νοσηλευόμενους ασθενείς με ΣΔ2. Ως εκ τούτου, ο γλυκαιμικός στόχος 90-130 mg/dL μπορεί να μην είναι ρεαλιστικός για την αντιμετώπιση των ασθενών αυτών.

Επιμέλεια

• Κ. Μαρκάκης, Παθολόγος με εξειδίκευση στο σακχαρώδη διαβήτη, Επιμελητής Α’, B’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”.
• Γ. Ρες, Ειδικευόμενος Παθολόγος, B’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”.

M.N. Kosiborod, M.C. Petrie, B.A. Borlaug, J. Butler, M.J. Davies, G.K. Hovingh, D.W. Kitzman, D.V. Moller, M.B. Treppendahl, S. Verma, T.J. Jensen, K. Liisberg, M.L. Lindegaard, W. Abhayaratna, F.Z. Ahmed, T. Ben‑Gal, V. Chopra, J.A. Ezekowitz, M. Fu, H. Ito, M. Lelonek, V. Melenovsky, B. Merkely, J. Nunez, E. Perna, M. Schou, M. Senni, K. Sharma, P. van der Meer, D. Von Lewinski, D. Wolf, and S.J. Shah, for the STEP-HFpEF DM Trial Committees and Investigators.

N Engl J Med 2024;390:1394-407

Εισαγωγή:

Η παχυσαρκία και ο διαβήτης τύπου 2 επικρατούν σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης και χαρακτηρίζονται από υψηλή επιβάρυνση των συμπτωμάτων. Δεν έχουν εγκριθεί θεραπείες που να στοχεύουν ειδικά την καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης που σχετίζεται με την παχυσαρκία σε άτομα με διαβήτη τύπου 2.

Μέθοδοι:

Ασθενείς που είχαν καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης, δείκτη μάζας σώματος (kg/m²) 30 ή περισσότερο και διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν σεμαγλουτίδη μία φορά την εβδομάδα (2,4 mg) ή εικονικό φάρμακο για 52 εβδομάδες. Τα κύρια καταληκτικά σημεία ήταν η μεταβολή από την τιμή αναφοράς στην συνοπτική κλινική βαθμολογία του Ερωτηματολογίου Καρδιομυοπάθειας του Kansas City (KCCQ-CSS, οι βαθμολογίες κυμαίνονται από 0 έως 100,  με υψηλότερες βαθμολογίες να υποδεικνύουν λιγότερα συμπτώματα και σωματικούς περιορισμούς) και την μεταβολή στο σωματικό βάρος. Επιβεβαιωτικά δευτερογενή καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν α) την μεταβολή στη διανυόμενη απόσταση βάδισης 6 λεπτών,  β) ένα ιεραρχικό καταληκτικό σημείο που περιελάμβανε τον θάνατο, συμβάντα καρδιακής ανεπάρκειας και αλλαγή στο KCCQ-CSS και στην διανυόμενη απόσταση βάδισης 6 λεπτών, και γ) την τιμή της CRP.

Αποτελέσματα:

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 616 συμμετέχοντες. Η μέση μεταβολή στο KCCQ-CSS ήταν 13,7 μονάδες για τη σεμαγλουτίδη και 6,4 μονάδες για το εικονικό φάρμακο (εκτιμώμενη διαφορά, 7,3 βαθμοί, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 4,1 έως 10,4; P<0,001), και η μέση ποσοστιαία αλλαγή στο σωματικό βάρος ήταν -9,8% με τη σεμαγλουτίδη και −3,4% με εικονικό φάρμακο (εκτιμώμενη διαφορά, −6,4 ποσοστιαίες μονάδες, 95% CI, −7,6 έως −5,2; Ρ<0,001). Τα αποτελέσματα για τα επιβεβαιωτικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ευνόησαν τη σεμαγλουτίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου (εκτιμώμενη διαφορά μεταξύ των ομάδων στην αλλαγή της διανυόμενης απόστασης βάδισης 6 λεπτών, 14,3 m [95% CI, 3,7 έως 24,9; Ρ = 0,008]; αναλογία υπεροχής στο ιεραρχικό καταληκτικό σημείο, 1,58 [95% CI, 1,29 έως 1,94; Ρ<0,001]; και εκτιμώμενη μεταβολή στην τιμή της CRP, 0,67 [95% CI, 0,55 έως 0,80; Ρ<0,001]). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε 55 συμμετέχοντες (17,7%) στην ομάδα της σεμαγλουτίδης και 88 (28,8%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Συμπεράσματα:

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης σχετιζόμενη με την παχυσαρκία και διαβήτη τύπου 2, η σεμαγλουτίδη οδήγησε σε βελτίωση συμπτωμάτων σχετιζόμενα με καρδιακή ανεπάρκεια και μεγαλύτερη απώλεια βάρους από το εικονικό φάρμακο σε 1 έτος.

Επιμέλεια

• Κ. Μαρκάκης, Παθολόγος με εξειδίκευση στο σακχαρώδη διαβήτη, Επιμελητής Α’, B’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”.
• Γ. Ρες, Ειδικευόμενος Παθολόγος, B’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”.

S.D. Solomon, J.J.V. McMurray, M. Vaduganathan, B. Claggett, P.S. Jhund, A.S. Desai, A.D. Henderson, C.S.P. Lam, B. Pitt, M. Senni, S.J. Shah, A.A. Voors, F. Zannad, I.Z. Abidin, M.A. Alcocer‑Gamba, J.J. Atherton, J. Bauersachs, M. Chang‑Sheng, C.-E. Chiang, O. Chioncel, V. Chopra, J. Comin‑Colet, G. Filippatos, C. Fonseca, G. Gajos, S. Goland, E. Goncalvesova, S. Kang, T. Katova, M.N. Kosiborod, G. Latkovskis, A.P.-W. Lee, G.C.M. Linssen, G. Llamas‑Esperon, V. Mareev, F.A. Martinez, V. Melenovsky, B. Merkely, S. Nodari, M.C. Petrie, C.I. Saldarriaga, J.F.K. Saraiva, N. Sato, M. Schou, K. Sharma, R. Troughton, J.A. Udell, H. Ukkonen, O. Vardeny, S. Verma, D. von Lewinski, L. Voronkov, M.B. Yilmaz, S. Zieroth, J. Lay‑Flurrie, I. van Gameren, F. Amarante, P. Kolkhof, and P. Viswanathan, for the FINEARTS-HF Committees and Investigators.

N Engl J Med 2024;391:1475-85.

Εισαγωγή:

Οι στεροειδικοί ανταγωνιστές των υποδοχέων των αλατοκτοκορτικοειδών μειώνουν τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης, αλλά η αποτελεσματικότητά τους σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια και ήπια μειωμένο ή διατηρημένο κλάσμα εξώθησης δεν έχει καθιερωθεί. Στόχος της μελέτης είναι να εξετάσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του μη στεροειδικού ανταγωνιστή του υποδοχέα αλατοκτοκορτικοειδών, φινερενόνη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και ελαφρά μειωμένο ή διατηρημένο κλάσμα εξώθησης.

Μέθοδοι:

Σε αυτή τη διεθνή, διπλά-τυφλή μελέτη, ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας 40% ή μεγαλύτερο, τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1, να λάβουν φινερενόνη (σε μέγιστη δόση 20 mg ή 40 mg μία φορά την ημέρα) ή εικονικό φάρμακο, επιπρόσθετα στη χρόνια φαρμακευτική αγωγή τους. Το πρωτογενές σύνθετο καταληκτικό σημείο περιελάμβανε τα συμβάματα οξείας καρδιακής ανεπάρκειας (με ένα συμβάν να ορίζεται ως πρώτη ή απρογραμμάτιστη νοσηλεία ή επείγουσα επίσκεψη για καρδιακή ανεπάρκεια) και το θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια. Τα επιμέρους στοιχεία του πρωτογενούς σύνθετου καταληκτικού σημείου αξιολογήθηκαν επίσης ξεχωριστά καθώς και η ασφάλεια του φαρμάκου.

Αποτελέσματα:

Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης 32 μηνών, εμφανίστηκαν 1083 πρωτογενή συμβάντα οξείας καρδιακής ανεπάρκειας σε 624 από 3003 ασθενείς στην ομάδα της φινερενόνης και 1283 συμβάντα σε 719 από τους 2998 ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (αναλογία επίπτωσης, 0,84, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,74 έως 0,95; P = 0,007). Ο συνολικός αριθμός συμβαμάτων επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας ήταν 842 στην ομάδα της φινερενόνης και 1024 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (αναλογία επίπτωσης, 0,82; 95% CI, 0,71 έως 0,94; P = 0,006). Το ποσοστό των ασθενών που πέθαναν από καρδιαγγειακά αίτια ήταν 8,1% και 8,7%, αντίστοιχα (αναλογία κινδύνου, 0,93; 95% CI, 0,78 έως 1,11). Η φινερενόνη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο υπερκαλιαιμίας και μειωμένο κίνδυνο υποκαλιαιμίας.

Συμπεράσματα:

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και ήπια μειωμένο ή διατηρημένο κλάσμα εξώθησης, η φινερενόνη οδήγησε σε σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό επιδείνωσης καρδιακής ανεπάρκειας και θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Επιμέλεια

• Κ. Μαρκάκης, Παθολόγος με εξειδίκευση στο σακχαρώδη διαβήτη, Επιμελητής Α’, B’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”.
• Γ. Ρες, Ειδικευόμενος Παθολόγος, B’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “ΑTTIKON”.

Tara T.M. Lee, Corinne Collett, Simon Bergford, Sara Hartnell, Eleanor M. Scott, Robert S. Lindsay, Katharine F. Hunt, David R. McCance, Katharine Barnard Kelly, David Rankin, Julia Lawton, Rebecca M. Reynolds, Emma Flanagan, Matthew Hammond, Lee Shepstone, Malgorzata E. Wilinska, Judy Sibayan, Craig Kollman, Roy Beck, Roman Hovorka, and Helen R. Murphy, for the AiDAPT Collaborative Group.

N Engl J Med 2023;389:1566-78.

Εισαγωγή:

Η θεραπεία με υβριδικές αντλίες ινσουλίνης κλειστού κυκλώματος έχει δείξει υποσχόμενη για τη διαχείριση του διαβήτη τύπου 1 κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ωστόσο, η αποτελεσματικότητά της είναι ασαφής.

Μέθοδοι:

Σε αυτήν την πολυκεντρική, ελεγχόμενη μελέτη, έγκυες με διαβήτη τύπου 1 και γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη τουλάχιστον 6,5% τυχαιοποιήθηκαν σε εννέα κέντρα του Ηνωμένου Βασιλείου να λάβουν συνήθη θεραπεία ινσουλίνης ή θεραπεία με υβριδική αντλία κλειστού κυκλώματος, και με τις δύο ομάδες να χρησιμοποιούν συνεχή καταγραφή γλυκόζης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό χρόνου εντός του ειδικού για την εγκυμοσύνη εύρους στόχου γλυκόζης (63 έως 140 mg/dL [3,5 έως 7,8 mmol/L]) από την 16η εβδομάδα κύησης έως τον τοκετό. Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με την αρχή της πρόθεσης για θεραπεία. Δευτερεύουσες εκβάσεις που συμπεριλήφθηκαν ήταν το ποσοστό του χρόνου παραμονής σε υπεργλυκαιμική κατάσταση (επίπεδο γλυκόζης >140 mg/dL), ο χρόνος εντός στόχου κατά τη διάρκεια της νύχτας, το επίπεδο γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης και συμβάντα ασφαλείας.

Αποτελέσματα:

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 124 συμμετέχουσες με μέση (±SD) ηλικία 31,1±5,3 έτη και μέση τιμή γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης 7,7±1,2%. Ο μέσος χρόνος εντός στόχου ήταν 68,2±10,5% στην ομάδα κλειστού κυκλώματος και 55,6±12,5% στην τυπική φροντίδα (μέση προσαρμοσμένη διαφορά, 10,5 ποσοστιαίες μονάδες, διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI], 7,0 έως 14,0; Ρ<0,001). Τα αποτελέσματα για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν συνεπή με αυτά του πρωτεύοντος. Οι συμμετέχουσες στην ομάδα κλειστού κυκλώματος παρέμειναν λιγότερο χρόνο σε υπεργλυκαιμική κατάσταση συγκριτικά με εκείνες στην ομάδα τυπικής φροντίδας (διαφορά,−10,2 ποσοστιαίες μονάδες, 95% CI, −13,8 έως −6,6), είχαν μεγαλύτερο χρόνο εντός εύρος στόχου κατά τη διάρκεια της νύχτας (διαφορά, 12,3 ποσοστιαίες μονάδες, 95% CI, 8,3 έως 16,2) και είχαν χαμηλότερα επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (διαφορά, -0,31 ποσοστιαίες μονάδες, 95% CI,−0,50 έως −0,12). Ο χρόνος σε υπογλυκαιμία ήταν λίγος. Δεν παρουσιάστηκαν μη αναμενόμενα συμβάντα ασφαλείας σχετιζόμενα με την αντλία.

Συμπεράσματα:

Η υβριδική θεραπεία κλειστού βρόχου βελτίωσε σημαντικά την γλυκαιμική ρύθμιση σε εγκύους με διαβήτη τύπου 1.

Επιμέλεια: Ιωάννης Αυγερινός 

Η αυξημένη συστολική αρτηριακή πίεση αποτελεί τον πιο συχνό τροποποιήσιμο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, αυξάνοντας σημαντικά τον κίνδυνο σοβαρών καρδιαγγειακών επεισοδίων. Παρά τις υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες, τα ιδανικά επίπεδα στόχου για τη συστολική αρτηριακή πίεση δεν έχουν καθοριστεί με σαφήνεια. Σκοπός της μελέτης BROAD ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της εντατικής ρύθμισης της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Η μελέτη ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, κλινική δοκιμή, η οποία πραγματοποιήθηκε σε 145 κλινικά κέντρα σε όλη την επικράτεια της Κίνας. Περιέλαβε 12.821 ασθενείς ηλικίας 50 ετών και άνω, με διαβήτη τύπου 2 και αυξημένη συστολική αρτηριακή πίεση, οι οποίοι είχαν υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες: η πρώτη έλαβε εντατική θεραπεία με στόχο συστολική αρτηριακή πίεση κάτω από 120 mm Hg, ενώ η δεύτερη έλαβε συνήθη θεραπεία με στόχο συστολική πίεση κάτω από 140 mm Hg. Η διάρκεια παρακολούθησης ήταν έως και 5 έτη. Πρωτεύον σημείο της μελέτης ορίστηκε η εμφάνιση του σύνθετου καταληκτικού σημείου  που περιλάμβανε μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, νοσηλεία ή θεραπεία για καρδιακή ανεπάρκεια, ή θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια.

Από τους 12.821 συμμετέχοντες, οι 6.414 τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της εντατικής θεραπείας και οι 6.407 στην ομάδα της συνήθους θεραπείας. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 63,8 έτη, και το 45,3% ήταν γυναίκες. Μετά από 1 έτος, η μέση συστολική αρτηριακή πίεση στην ομάδα της εντατικής θεραπείας ήταν 121,6 mm Hg, σε σύγκριση με 133,2 mm Hg στην ομάδα της συνήθους θεραπείας. Μετά από μέση διάρκεια παρακολούθησης 4,2 ετών, το κύριο σύνθετο τελικό σημείο εμφανίστηκε σε 393 ασθενείς στην ομάδα της εντατικής θεραπείας (1,65 συμβάντα ανά 100 ανθρωπο-έτη) έναντι 492 ασθενών στην ομάδα της συνήθους θεραπείας (2,09 συμβάντα ανά 100 ανθρωπο-έτη), με την εντατική θεραπεία να συσχετίζεται με στατιστικά σημαντική μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου (Hazard Ratio 0,79 [95% CI 0,69–0,90, p<0,001]).

H συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων, ωστόσο η εντατική θεραπεία συσχετίστηκε με μεγαλύτερο ποσοστό επεισοδίων συμπτωματικής υπότασης και υπερκαλιαιμίας.

Συμπερασματικά, η εντατική ρύθμιση της συστολικής αρτηριακής πίεσης με στόχο κάτω από 120 mm Hg σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ήταν πιο αποτελεσματική στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία με στόχο συστολικής αρτηριακής πίεσης κάτω από 140 mm Hg.

¹Yufang B, Mian L, Yan L, et al. Intensive Blood-Pressure Control in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. Published November 16, 2024. doi: 10.1056/NEJMoa2412006

Επιμέλεια: Ιωάννης Αυγερινός 

Η στεατοηπατίτιδα που σχετίζεται με μεταβολική δυσλειτουργία του ήπατος (Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH) αποτελεί μια προοδευτική νόσο του ήπατος που σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών από το ήπαρ, όπως ίνωση, καθώς και  εκδήλωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η αύξηση του επιπολασμού της MASH συνδέεται με την παχυσαρκία και τον διαβήτη τύπου 2, γεγονός που καθιστά αναγκαίες νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις που να στοχεύουν στις παραπάνω παθολογικές καταστάσεις. Η μελέτη SYNERGY-NASH, αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της τιρζεπατίδης σε ασθενείς με MASH και μέτρια ή σοβαρή ηπατική ίνωση.

Η μελέτη ήταν μια φάσης 2, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη δοκιμή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, η οποία περιλάμβανε 190 συμμετέχοντες με ιστολογικά επιβεβαιωμένη MASH και μέτρια έως σοβαρή ίνωση (στάδια F2-F3). Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε εβδομαδιαία υποδόρια χορήγηση τιρζεπατίδης (5 mg, 10 mg ή 15 mg) ή εικονικό φάρμακο για 52 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η υποστροφή της MASH χωρίς επιδείνωση της ίνωσης στις 52 εβδομάδες. Βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ορίστηκε η βελτίωση τουλάχιστον κατά ένα στάδιο ίνωσης χωρίς επιδείνωση της MASH.

Μεταξύ των 157 συμμετεχόντων που είχαν αξιολογήσιμα αποτελέσματα βιοψίας στις 52 εβδομάδες, το ποσοστό που πληρούσε τα κριτήρια για υποστροφή της MASH χωρίς επιδείνωση της ίνωσης ήταν 10% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, 44% στην ομάδα τιρζεπατίδης 5 mg (διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου: 34 ποσοστιαίες μονάδες), 56% στην ομάδα τιρζεπατίδης 10 mg (διαφορά: 46 ποσοστιαίες μονάδες) και 62% στην ομάδα τιρζεπατίδης 15 mg (διαφορά: 53 ποσοστιαίες μονάδες) (P<0,001 για όλες τις συγκρίσεις). Επιπλέον, το ποσοστό των συμμετεχόντων με βελτίωση τουλάχιστον κατά ένα στάδιο ίνωσης χωρίς επιδείνωση της MASH ήταν 30% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, 55% στην ομάδα τιρζεπατίδης 5 mg, 51% στην ομάδα τιρζεπατίδης 10 mg και 51% στην ομάδα τιρζεπατίδης 15 mg.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στις ομάδες ασθενών που έλαβαν τιρζεπατίδη αφορούσαν εκδηλώσεις από το γαστρεντερικό σύστημα, οι οποίες ήταν κατά κύριο λόγο ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα αναφέρθηκαν στο 6% τόσο των συμμετεχόντων που έλαβαν τιρζεπατίδη όσο και αυτών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρατηρήθηκε σε ποσοστό  4% και στις δύο ομάδες της μελέτης .

Συμπερασματικά, η μελέτη SYNERGY-NASH κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η εβδομαδιαία χορήγηση τιρζεπατίδης είναι πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο στην υποστροφή της MASH χωρίς επιδείνωση της ίνωσης σε άτομα με MASH και μέτρια ή σοβαρή ίνωση του ήπατος. Ωστόσο, απαιτούνται μεγαλύτερης διάρκειας και κλίμακας μελέτες για την περαιτέρω αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τιρζεπατίδης για τη θεραπεία της MASH.

¹Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024;391(4):299-310. doi:10.1056/NEJMoa2401943

Επιμέλεια: Ιωάννης Αυγερινός 

Ο προδιαβήτης αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα υγείας, επηρεάζοντας το 6-9% των ενηλίκων. Δεδομένης της στενής συσχέτισης της παχυσαρκίας με τον κίνδυνο ανάπτυξης σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2), απαιτούνται αποτελεσματικές παρεμβάσεις που αφενός να στοχεύουν στις δύο παραπάνω κλινικές καταστάσεις και αφετέρου να  μειώνουν τον κίνδυνο εξέλιξης του προδιαβήτη σε ΣΔτ2. Η μελέτη STEP 10 είχε ως στόχο την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της υποδόριας εβδομαδιαίας σεμαγλουτίδης 2,4 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη ρύθμιση του σωματικού βάρους και τον γλυκαιμικό έλεγχο σε ενήλικες με παχυσαρκία και προδιαβήτη.

Η μελέτη διεξήχθη σε 30 κέντρα στον Καναδά, τη Δανία, τη Φινλανδία, την Ισπανία και το Ηνωμένο Βασίλειο, και περιέλαβε 207 συμμετέχοντες ηλικίας 18 ετών και άνω, με δείκτη μάζας σώματος (BMI) ≥30 kg/m² και προδιαβήτη, όπως ορίστηκε από επίπεδα HbA1c μεταξύ 6,0-6,4% ή επίπεδα γλυκόζης πλάσματος νηστείας (FPG) μεταξύ 5,5-6,9 mmol/L. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη 2,4 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά την εβδομάδα για 52 εβδομάδες, ακολουθώντας μια περίοδο 28 εβδομάδων χωρίς θεραπεία.

Πρωτεύοντα τελικά σημεία ορίστηκαν η ποσοστιαία μεταβολή στο σωματικό βάρος και το ποσοστό των συμμετεχόντων στους οποίους επιτεύχθηκε νορμογλυκαιμία (HbA1c < 6,0% και FPG < 5,5 mmol/L), μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν μεταβολές σε μεταβολικές παραμέτρους, όπως στη HbA1c, στην περιφέρεια μέσης και στη συστολική αρτηριακή πίεση.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η θεραπεία με σεμαγλουτίδη 2,4 mg οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μετά από διάρκεια παρέμβασης 52 εβδομάδων, οι συμμετέχοντες που έλαβαν σεμαγλουτίδη παρουσίασαν μέση μείωση βάρους 13,9%, σε σύγκριση με  μείωση κατά 2,7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας -11,2% (95% CI: -13,0 έως -9,4; p < 0,0001). Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη συσχετίστηκε επίσης με στατιστικά μεγαλύτερο ποσοστό συμμετεχόντων στους οποίους επιτεύχθηκε νορμογλυκαιμία (81%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (14%), με λόγο πιθανοτήτων (Odds Ratio, OR) 19,8 (95% CI: 8,7 έως 45,2; p < 0,0001).

Στην περίοδο 28 εβδομάδων χωρίς θεραπεία, παρατηρήθηκε μερική επανάκτηση του σωματικού βάρους και στις δύο ομάδες, με το το συνολικό βάρος ωστόσο να παραμένει  χαμηλότερο από τα αρχικά επίπεδα στην ομάδα της σεμαγλουτίδης. Παρόμοια τάση παρατηρήθηκε και στον γλυκαιμικό έλεγχο, με ορισμένους συμμετέχοντες να επανεμφανίζουν προδιαβήτη μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Το προφίλ ασφάλειας της σεμαγλουτίδης 2,4 mg ήταν παρόμοιο με αυτό  των υπολοίπων αγωνιστών των GLP-1 υποδοχέων, με τις πιο κοινές παρενέργειες να αφορούν γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία, έμετος και διάρροια). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 9% των συμμετεχόντων τόσο στην ομάδα της σεμαγλουτίδης όσο και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ενώ διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρατηρήθηκε σε μεγαλύτερο ποσοστό στην ομάδα της σεμαγλουτίδης (6%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (1%).

Συμπερασματικά, η μελέτη STEP 10 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η σεμαγλουτίδη 2,4 mg αποτελεί μια αποτελεσματική και καλά ανεκτή φαρμακευτική επιλογή για τη μείωση του βάρους και την επίτευξη νορμογλυκαιμίας σε ασθενείς με παχυσαρκία και προδιαβήτη.

¹McGowan BM, Bruun JM, Capehorn M, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 2·4 mg versus placebo in people with obesity and prediabetes (STEP 10): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(9):631-642. doi:10.1016/S2213-8587(24)00182-7