Category: Βιβλιογραφική Ενημέρωση

Foteinopoulou E, Clarke CAL, Pattenden RJ, Ritchie SA, McMurray EM, Reynolds RM, Arunagirinathan G, Gibb FW, McKnight JA, Strachan MWJ. Impact of routine clinic measurement of serum C-peptide in people with a clinician-diagnosis of type 1 diabetes. Diabet Med. 2021;38(7):e14449. doi: 10.1111/dme.14449. 

 

Η ορθή ταξινόμηση του σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) είναι καθοριστικής σημασίας για τον ασθενή, καθώς οι διαφορετικές μορφές διαβήτη απαιτούν και διαφορετική αντιμετώπιση. Ως εκ τούτου, η λανθασμένη διάγνωση μπορεί να οδηγήσει σε μη απαραίτητη χρήση ινσουλίνης για πολλά έτη. Παραδοσιακά, η κλινική ταξινόμηση του ΣΔ βασίζεται σε κριτήρια όπως η ηλικία εμφάνισης, το σωματικό βάρος και η παρουσία κέτωσης. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι τα παραπάνω κριτήρια είναι συχνά ασαφή και μπορεί να συμβάλλουν σε λανθασμένη διάγνωση (1). Επίσης, η παρουσία αυτοαντισωμάτων μπορεί να μην είναι πάντοτε ανιχνεύσιμη κατά τη στιγμή της διάγνωσης σε άτομα με ΣΔ1, ενώ ψευδώς θετικά αποτελέσματα μπορεί να υπάρξουν, ειδικά σε περιπτώσεις που ανευρίσκεται μόνο ένας τύπος αυτοαντισωμάτων σε χαμηλό τίτλο (2).

O προσδιορισμός του c-πεπτιδίου παρέχει μία εκτίμηση της εναπομείνασας ενδογενούς έκκρισης ινσουλίνης, ειδικά όταν αυτό προσδιοριστεί τουλάχιστον 3 έτη μετά την εμφάνιση του ΣΔ (3). Χαμηλά επίπεδα c-πεπτιδίου συνήθως υποδηλώνουν ΣΔ1, ενώ επαρκής ενδογενής έκκριση χαρακτηρίζει τον ΣΔ2, μπορεί όμως και να παραπέμπει σε μονογονιδιακό διαβήτη (MODY) (4).

Ο σκοπός της συγκεκριμένης εργασίας ήταν να καταδείξει την επίπτωση της μέτρησης του c-πεπτιδίου στη διάγνωση και τη θεραπεία ατόμων που είχαν λάβει από το γιατρό τους αρχική διάγνωση ΣΔ1 και παρακολουθούνταν σε διαβητολογικό κέντρο του Ηνωμένου Βασιλείου (Εδιμβούργο).

Συνολικά 859 ασθενείς με διάρκεια ΣΔ τουλάχιστον 3 έτη υπό αγωγή με ινσουλίνη εντάχθηκαν στη μελέτη. Όσοι είχαν τιμές c-πεπτιδίου < 200 pmol/L θεωρήθηκαν ως έχοντες σοβαρή ινσουλινοπενία, συμβατή κυρίως με τη διάγνωση ΣΔ1, και δεν αξιολογήθηκαν περαιτέρω. Όσοι είχαν τιμές > 900 pmol/L θεωρήθηκε ότι είχαν ΣΔ2 (με εξαίρεση όσους είχαν σοβαρή ινσουλινοαντίσταση, οπότε και διερευνήθηκαν για γενετικά σύνδρομα). Όσοι είχαν τιμές από 200 έως 900 pmol/L υπεβλήθησαν σε περαιτέρω έλεγχο προκειμένου να ανευρεθεί το ακριβές αίτιο του ΣΔ. Το πρώτο βήμα στον αλγόριθμο ήταν η παρουσία αυτοαντισωμάτων. Άτομα με ένα είδος αυτοαντισωμάτων σε υψηλό τίτλο ή με παραπάνω από ένα είδος σε χαμηλούς τίτλους θεωρήθηκαν ως ΣΔ1. Όσοι ήταν θετικοί για ένα είδος αυτοαντισωμάτων σε χαμηλό τίτλο αξιολογήθηκαν με το Exeter Type 1 Diabetes/Type 2 Diabetes Prediction Model (T1GRS). Οι ασθενείς που με βάση ένα μοντέλο πολλαπλών παραμέτρων (ηλικία διάγνωσης, Δείκτης Μάζας Σώματος, θετικότητα για GADA και ΙΑ2Α και T1GRS) θεωρήθηκε ότι είχαν <50% πιθανότητα να έχουν ΣΔ1, υπεβλήθησαν σε γενετικό έλεγχο για MODY. Αν αυτός ήταν αρνητικός, ταξινομήθηκαν ως ΣΔ2.

Η εφαρμογή του παραπάνω αλγορίθμου οδήγησε στην αναταξινόμηση του τύπου του ΣΔ στο 6.8% των συμμετεχόντων (58 άτομα). Η πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων (44 άτομα, 5.1%) αναταξινομήθηκε ως ΣΔ2, ενώ 14 άτομα (1.6%) βρέθηκαν να έχουν μονογονιδιακό ΣΔ. 13 ασθενείς (1.5%) σταμάτησαν την ινσουλινοθεραπεία, ενώ 16 άτομα (1.9%) βελτίωσαν τον γλυκαιμικό τους έλεγχο σαν αποτέλεσμα της προσθήκης στην ινσουλίνη άλλων αντιδιαβητικών παραγόντων. Το μέσο κόστος της παραπάνω αξιολόγησης ανά ασθενή ήταν μόλις 30 €, ενώ το κόστος της ινσουλινοθεραπείας στους ασθενείς με MODY που τη διέκοψαν υπολογίζεται στα 64000 €.

Συμπερασματικά, η συγκεκριμένη μελέτη αναδεικνύει το σημαντικό πρόβλημα της λανθασμένης ταξινόμησης (και ως εκ τούτου της μη ενδεδειγμένης θεραπείας) μίας σημαντικής μερίδας ασθενών με ΣΔ, γεγονός που έχει σημαντικές επιπτώσεις τόσο για τους ίδιους, όσο και για τα συστήματα υγείας (οικονομικό κόστος και κόστος επιπλοκών). Ο προσδιορισμός του c-πεπτιδίου αποτελεί μία εύκολη, πρακτική και οικονομική εξέταση που μπορεί να βοηθήσει στη σωστή κατηγοριοποίηση των ατόμων με διαβήτη.

 

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Shepherd M, Hattersley AT. ‘I don’t feel like a diabetic any more’: the impact of stopping insulin in patients with maturity onset diabetes of the young following genetic testing. Clin Med.  004;4:144-147
2. Hope SV, Wienand-Barnett S, Shepherd M, et al. Practical Classification Guidelines for Diabetes in patients treated with insulin: a cross-sectional study of the accuracy of diabetes diagnosis. Br J Gen Pract. 2016; 66:e315-322.
3. Bingley PJ, Bonifacio E, Williams AJ, Genovese S, Bottazzo GF, Gale EA. Prediction of IDDM in the general population: strategies based on combinations of autoantibody markers. Diabetes. 1997; 46:1701-1710.
4. Jones AG, Hattersley AT. The clinical utility of C-peptide measurement in the care of patients with diabetes. Diabet Med. 2013; 30:803-817.
5. Chou WC, Chou YY, Pan YW, Tsai MC. Is Non-Stimulated C-Peptide at Diagnosis a Good Predictive Value for Insulin Use at Two Years after Diagnosis in Pediatric Diabetic Patients? Medicina (Kaunas). 2021; 57:902.

Yi Shan Huang, Qiyan Zheng, Huisheng Yang, Xinwen Fu, Xueqin Zhang, Chenhui Xia, Zebing Zhu, Yu Ning Liuand, Wei Jing Liu. Efficacy of Intermittent or Continuous Very Low-Energy Diets in Overweight and Obese Individuals with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analyses. J Diabetes Res 2020; 4851671. https://doi.org/10.1155/2020/4851671

 

Η παχυσαρκία είναι βασικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) (1), ενώ η πλειοψηφία των ατόμων με ΣΔτ2 είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι (2). Έτσι, η διαχείριση της παχυσαρκίας είναι αποτελεσματική στρατηγική για την πρόληψη και την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 (3). Πολλές τεχνικές έχουν προταθεί για την αντιμετώπιση της, όπως οι συνεχόμενες πολύ χαμηλής σε ενέργεια δίαιτες (very low-energy diet – VLED) (£800 kcal/ημέρα), οι οποίες τα τελευταία χρόνια αρχίζουν να εφαρμόζονται σε παχύσαρκους ασθενείς με ΣΔτ2 (4,5). Η διαλειμματικές πολύ χαμηλής σε ενέργεια δίαιτες είναι εναλλακτική μορφή των συνεχόμενων πολύ χαμηλής σε ενέργεια διαιτών, για τους διαβητικούς τύπου 2, οι οποίες περιλαμβάνουν περιόδους πολύ χαμηλής σε ενέργεια διαιτών εναλλασσόμενες με περιόδους πρόσληψης θερμίδων > 1600 kcal/ημέρα (6). Η αποτελεσματικότητα αυτών των συνεχόμενων και διαλειμματικών πολύ χαμηλών σε ενέργεια διαιτών πρέπει να ληφθεί υπόψη.

Η παρούσα μελέτη είναι μία συστηματική μετα-ανάλυση, που είχε σκοπό να διερευνήσει την επίδραση των πολύ χαμηλής σε ενέργεια διαιτών στην απώλεια βάρους, στη γλυκαιμική ρύθμιση, στα επίπεδα λιπιδίων αίματος, σε υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα με διαβήτη τύπου 2 και επιπλέον, να διερευνήσει την μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα αυτών των διαιτών, ώστε να εξαχθούν πιο ουσιαστικές ενδείξεις στην κλινική εφαρμογή τους. Συμπεριελήφθησαν 18 κλινικές τυχαιοποιημένες και μη-τυχαιοποιημένες μελέτες, με συμμετέχοντες 911 άτομα με διαβήτη τύπου 2 και δείκτη μάζας σώματος ³30 kg/m² ή υπερβάλλον σωματικό βάρος ³ 10% του ιδανικού σωματικού βάρους. Τα άτομα ακολούθησαν πρόγραμμα απώλειας βάρους με διαιτολόγια πολύ χαμηλών θερμίδων ή διαιτολόγια μέσου ενεργειακού ελλείμματος με ³ 1600 kcal/ημέρα ή διαιτολόγια χαμηλών θερμίδων (600-1800 kcal/ημέρα), διαλειμματικά ή συνεχόμενα.

Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης  ανέδειξαν ότι, στο τέλος των παρεμβάσεων, οι πολύ χαμηλής σε ενέργεια δίαιτες συγκρινόμενες με τις χαμηλής και μέτριας σε ενέργεια δίαιτες είναι πιο αποτελεσματικές στη μείωση βάρους (MD =-2.77; 95% CI =-4.81, -0.72; P =0.008, <0.05; I² =0%) όσο ως προς την μείωση της γλυκόζης αίματος και των επιπέδων των τριγλυκεριδίων. Πάντως, όταν η διάρκεια παρακολούθησης ήταν ≥ 1 έτος, η παρατηρούμενη απώλεια βάρους συγκριτικά με τις ομάδες ελέγχου δεν ήταν σημαντική (MD =-0.84; 95% CI =-3.01, 1.32; P =0.45, I² =0%). Τέσσερις μελέτες  ανέλυσαν την απώλεια βάρους και τα επίπεδα τριγλυκεριδίων μεταξύ των ομάδων που ακολούθησαν δίαιτα πολύ χαμηλή σε ενέργεια  και βαριατρική χειρουργική και δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ αυτών. Πέντε μελέτες  ανέλυσαν τα επίπεδα γλυκόζης μεταξύ των ομάδων που ακολούθησαν δίαιτα πολύ χαμηλή σε ενέργεια  και βαριατρική χειρουργική και δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ αυτών. Μόνο τρεις μελέτες ανέφεραν επανάκτηση του βάρους, επαναφορά της γλυκαιμίας και των άλλων δεικτών μετά την ολοκλήρωση του περιορισμού των θερμίδων.

Ωστόσο, στον 5ετή επανέλεγχο, δεν παρατηρήθηκε κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των πολύ χαμηλής και χαμηλής σε ενέργεια διαιτών όσον αφορά στη μείωση του βάρους και των τριγλυκεριδίων, όμως η πρώτη διαιτητική προσέγγιση φάνηκε πιο αποδοτική στη μείωση των επιπέδων γλυκόζης αίματος. Παράλληλα, οι πολύ χαμηλής σε ενέργεια δίαιτες σε σύγκριση με τα βαριατρικά χειρουργεία παρέχουν τα ίδια κλινικά οφέλη που προαναφέρθηκαν, ενώ βελτιώνουν και την ινσουλινοαντίσταση. Επιπλέον, περισσότερα άτομα που ακολούθησαν πολύ χαμηλές σε ενέργεια συγκρινόμενες με χαμηλής και μέτριας σε ενέργεια δίαιτες αναφέρθηκαν ότι εγκατέλειψαν τη μελέτη.

Στους περιορισμούς της παρούσας μετα-ανάλυσης καταγράφονται ότι: α) συμπεριελήφθησαν τυχαιοποιημένες και μη-τυχαιοποιημένες μελέτες, αυξάνοντας την ετερογένεια και τον κίνδυνο συγχυτικών παραμέτρων β) συμπεριελήφθη μικρός αριθμός ερευνητικών ομάδων με επακόλουθο μικρή εκπροσώπηση δεδομένων γ) οι περισσότερες μελέτες δεν ανέφεραν την αντιδιαβητική αγωγή των συμμετεχόντων στη μελέτη δ) λίγες μελέτες ανέφεραν δεδομένα για τα αποτελέσματα παρακολούθησης ε) η μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης ήταν 5 έτη.

Το γενικότερο συμπέρασμα που προκύπτει είναι ότι η διατροφική αγωγή με πολύ χαμηλής σε ενέργεια δίαιτες είναι αποτελεσματική τόσο για την ταχεία μείωση του βάρους όσο και για τη βελτίωση της γλυκαιμικής ρύθμισης και του μεταβολισμού των λιπιδίων σε υπέρβαρα ή παχύσαρκα άτομα με ΣΔτ2. Επιπλέον, έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα και αποδοχή με τη βαριατρική χειρουργική. Αξίζει να σημειωθεί, πως οι πολύ χαμηλής σε ενέργεια δίαιτες θα μπορούσαν να ενθαρρύνονται σε παχύσαρκους ή με υπερβάλλον βάρος διαβητικούς τύπου 2, οι οποίοι χρήζουν άμεσης απώλειας βάρους και είναι ακατάλληλοι ή απρόθυμοι να υποβληθούν σε βαριατρική χειρουργική επέμβαση.

Ωστόσο, τα βασικά αυτά αποτελέσματα που αναδείχθηκαν από τη συγκεκριμένη μετα-ανάλυση έχουν χαμηλό ή εξαιρετικά βασικό επίπεδο απόδειξης και γι’ αυτό χρειάζεται να διεξαχθούν περισσότερες κλινικές μελέτες που θα εξετάζουν τις μακροπρόθεσμες επιδράσεις των πολύ χαμηλής σε ενέργεια διαιτών σε υπέρβαρους ή παχύσαρκους διαβητικούς τύπου 2.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Blüher M. Obesity: global epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Endocrinol 2019; 15(5); 288-298
2. Daousi C, Casson IF, Gill GV, et al. Prevalence of obesity in type 2 diabetes in secondary care: association with cardiovascular risk factors. Postgrad Med J 2006; 82(966):280-228
3. American Diabetes Association. Obesity management for the treatment of type 2 Diabetes: Standards of medical care in diabetes-2019. Diabetes Care 2019; 42(Suppl 1):S81-S89
4. Rothberg AE, McEwen LN, Kraftson AT, Fowler CE, Herman WH. Very-low-energy diet for type 2 diabetes: an underutilized therapy? J Diabetes Complications 2014; 28(4):506-510
5. Rehackova L, Araújo-Soares V, Adamson AJ, et al. Acceptability of a very-low-energy diet in type 2 diabetes: patient experiences and behaviour regulation. Diabet Med 2017; 34(11):1554-1567
6. HarrisL, McGarty A, Hutchison L, Ells L, Hankey Short-term Intermittent Energy Restriction Interventions for Weight Management: A Systematic Review and Meta-Analysis. Obes Rev 2018; 19 (1):1-13, doi: 10.1111/obr.12593

 

Michael Fralick, Sarah K. Chen, Elisabetta Patorno, Seoyoung C. Kim. Assessing the risk for gout with sodium- glucose cotransporter-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes. A population-based cohort study. Ann Int Med 2020; 172: 186-194. doi:10.7326/M19-2610.

Η οξεία ουρική αρθρίτιδα είναι η πιο συχνή φλεγμονώδης αρθρίτιδα, η οποία προσβάλλει περίπου 10 εκατομμύρια ενήλικες στη Β. Αμερική (1, 2). Έχει συσχετιστεί με σημαντική αναπηρία, νοσηρότητα και θνητότητα. Οι ενήλικες με οξεία ουρική αρθρίτιδα έχουν κατά περίπου 30% υψηλότερο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο και θνητότητα από άλλες αιτίες σε σχέση με ενήλικες χωρίς οξεία ουρική αρθρίτιδα (3, 4).

Pittas AG, Dawson-Hughes B, Sheehan P, Ware JH, Knowler WC, Aroda VR, Brodsky I, Ceglia L, Chadha C, Chatterjee R, Desouza C, Dolor R, Foreyt J, Fuss P, Ghazi A, Hsia DS, Johnson KC, Kashyap SR, Kim S, LeBlanc ES, Lewis MR, Liao E, Neff LM, Nelson J, O’Neil P, Park J, Peters A, Phillips LS, Pratley R, Raskin P, Rasouli N, Robbins D, Rosen C, Vickery EM, Staten M; D2d Research Group. Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019; 381(6):520-530. doi: 10.1056/NEJMoa1900906. Epub 2019 Jun 7.

 

Μελέτες παρατήρησης υποστηρίζουν τη συσχέτιση μεταξύ χαμηλού επιπέδου 25-υδροξυκοβαλαμίνης D και κινδύνου για εμφάνιση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Παρ’ όλα αυτά, παραμένει άγνωστο αν ο κίνδυνος διαβήτη μειώνεται με την υποκατάσταση βιταμίνης D.

Στη μελέτη εντάχθηκαν τυχαία ενήλικες που πληρούσαν τουλάχιστον δύο από τα τρία γλυκαιμικά κριτήρια για προδιαβήτη (γλυκόζη νηστείας μεταξύ 100-125mg/dl, γλυκόζη πλάσματος 2 ώρες μετά από του στόματος χορήγηση 75g γλυκόζης μεταξύ 140-199mg/dl, ΗbA1c: 5,7-6,4%) οι οποίοι έλαβαν 4000 IU βιταμίνης D ημερησίως ή  εικονικό φάρμακο, ανεξάρτητα από το επίπεδο της 25-υδροξυκοβαλαμίνης. To πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η νεο-εμφάνιση διαβήτη.

Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 2423 συμμετέχοντες σε 1211 που έλαβαν υποκατατάσταση της βιταμίνης D και 1212 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Τον μήνα 24, η μέση τιμή του επιπέδου 25-υδροξυβιταμίνης D ήταν 54,3 ng/mm (συγκριτικά με 27,7 κατά την ένταξη στη μελέτη) για την ομάδα της βιταμίνης D συγκριτικά με 28,8 ng/ml στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (συγκριτικά με 28,2 κατά την ένταξη στη μελέτη). Μετά από μέση παρακολούθηση 2,5 ετών, το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της εμφάνισης διαβήτη τύπου 2 συνέβη σε 293 συμμετέχοντες στην ομάδα της βιταμίνης D και 323 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (9.39 and 10.66 events per 100 person-years, αντίστοιχα). O σχετικός κίνδυνος για την ομάδα της βιταμίνης D σε σχέση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου ήταν 0,88 (0,95% ΔΕ 0,75-1,04, P =0,12). H επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβαμάτων δε διέφερε στατιστικά σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων.

Μεταξύ των ατόμων υψηλού κινδύνου για εμφάνιση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και χωρίς ανεπάρκεια βιταμίνης D, η υποκατάσταση  με 4000 IU ημερησίως δεν οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη συγκριτικά με την ομάδα εικονικού φαρμάκου.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Lu L, Bennett DA, Millwood IY, et al. Association of vitamin D with risk of type 2 diabetes: a Mendelian randomisation study in European and Chinese adults. PLoS Med 2018; 15(5): e1002566
2. Song Y, Wang L, Pittas AG, et al. Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes Care 2013; 36: 1422-1428
3. Seida JC, Mitri J, Colmers IN, et al. Effect of vitamin D3 supplementation on improving glucose homeostasis and preventing diabetes: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3551-3560
4. Mirhosseini N, Vatanparast H, Mazidi M, Kimball SM. Vitamin D supplementation, glycemic control, and insulin resistance in prediabetics: a meta-analysis. J Endocr Soc 2018; 2: 687-709
5. Tang H, Li D, Li Y, Zhang X, Song Y, Li X. Effects of vitamin D supplementation on glucose and insulin homeostasis and incident diabetes among nondiabetic adults: a meta-analysis of randomized controlled Int J Endocrinol 2018; 2018:7908764
6. Aroda VR, Sheehan PR, Vickery EM, et al. Establishing an electronic health record-supported approach for outreach to and recruitment of persons at high risk of type 2 diabetes in clinical trials: the Vitamin D and Type 2 diabetes (D2d) study experience. Clin Trials 2019; 16: 308-315

Chen YY,  Fang WH, Wang CC, Kao TW, Chang YW, Wu CJ, Zhou YC, Sun YS, Chen WL Helicobacter pylori infection increases risk of incident metabolic syndrome and diabetes: A cohort study. PLoS One 2019; 14(2):e0208913 doi: 10.1371/journal.pone.0208913

 

Η λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού είναι μία συχνή λοίμωξη παγκοσμίως, στις ανεπτυγμένες χώρες και προκαλεί γαστρεντερικές επιπλοκές, όπως πεπτικό έλκος και γαστρικό καρκίνο (1). Το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού διαταράσσει την ανοσολογική απόκριση του ξενιστή και προκαλεί την απελευθέρωση προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών (2). Πρόσφατες μελέτες έχουν ρίξει αρκετό φώς στη συσχέτιση της λοίμωξης από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού και του καρδιομεταβολικού κινδύνου. Έτσι, σε άτομα με λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού έχουν αναφερθεί στεφανιαία νόσος (3), νοσήματα ήπατος και χοληφόρων (4) και αυτοάνοσα νοσήματα (5). Επίσης, έχει υποδηλωθεί συσχέτιση μεταξύ λοίμωξης από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (6, 7) και ο ρόλος της στην εμφάνιση διαβήτη διερευνάται. Υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις ότι η φλεγμονή και η αντίσταση στην ινσουλίνη προάγονται από την λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού (8). Παρ’ όλα αυτά, δεν υπάρχουν ενδείξεις που να υποστηρίζουν αιτιολογική συσχέτιση γι’ αυτή τη σχέση στο γενικό πληθυσμό.

Στην παρούσα μελέτη κοόρτης, στόχος ήταν να διευκρινιστεί αν η λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, σε άτομα του γενικού πληθυσμού, συσχετίζεται με κίνδυνο επίπτωσης σακχαρώδους διαβήτη.

Συνολικά, μελετήθηκαν 69235 ενήλικες που πραγματοποίησαν τις εξετάσεις τους στο Γενικό νοσοκομείο της Ταιβάν από το 2010 έως και το 2016. Η λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο ανιχνευόταν από γρήγορες δοκιμασίες αναπνοής ενώ με τον ενδοσκοπικό έλεγχο εξεταζόταν η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, τα πεπτικά και δωδεκαδακτυλικά έλκη. Μέσω λογαριθμικής ανάλυσης και Cox ανάλυσης, εξετάστηκε η συσχέτιση της λοίμωξης από ελικοβακτηρίδιο με τα καρδιομεταβολικά νοσήματα.

Η λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο συσχετίστηκε ισχυρά με την παρουσία μεταβολικού συνδρόμου (OR = 1.26, 95% CI: 1.00–1.57) και σακχαρώδους διαβήτη (OR = 1.59, 95% CI: 1.17–2.17) μόνο στους άνδρες, ενώ η παρουσία παθολογικών ενδοσκοπικών ευρημάτων, επίσης, συσχετίστηκε με καρδιομεταβολικά νοσήματα. Οι ασθενείς με λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού παρουσίασαν αυξημένο κίνδυνο για εκδήλωση σακχαρώδους διαβήτη (HR = 1.54, 95% CI: 1.11–2.13). Επιπλέον, ενδοσκοπικά ευρήματα για δωδεκαδακτυλικά έλκη (HR = 1.63, 95%CI: 1.02–2.63) συγκριτικά με γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και γαστρικά έλκη, αποτέλεσαν προγνωστικό δείκτη για επίπτωση σακχαρώδους διαβήτη. Τέλος, σε αυτή τη μελέτη, η λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο ήταν στατιστικά σημαντικός προγνωστικός δείκτης για επίπτωση σακχαρώδους διαβήτη σε ενήλικες άνδρες.

Συνοψίζοντας, σε αυτή τη μελέτη εδείχθη συσχέτιση μεταξύ λοίμωξης από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού και σακχαρώδους διαβήτη, που θα μπορούσε να συμβαίνει μέσω αρκετών μηχανισμών, όπως η φλεγμονή και η ανοσολογική απάντηση. Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να διερευνούν τους μοριακούς μηχανισμούς για την καταστολή της λοίμωξης από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού θα μπορούσαν να συμβάλουν στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στόχων  εφαρμόσιμων σε πεπτικά νοσήματα και σακχαρώδη διαβήτη.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet (London, England) 1991; 338(8776):1175–1176
2. White JR, Winter JA, Robinson K. Differential inflammatory response to Helicobacter pylori infection: etiology and clinical outcomes. Journal of Inflammation Research 2015; 8:137–147
3. Eskandarian R, Ghorbani R, Shiyasi M, Momeni B, Hajifathalian K, Madani M. Prognostic role of Helicobacter pylori infection in acute coronary syndrome: a prospective cohort study. Cardiovascular journal of Africa 2012; 23(3):131–135
4. Mishra RR, Tewari M, Shukla HS. Association of Helicobacter pylori infection with inflammatory cytokine expression in patients with gallbladder cancer. Indian journal of gastroenterology: official journal of the Indian Society of Gastroenterology 2013; 32(4):232–235
5. Gasbarrini A, Ojetti V, Pitocco D, De Luca A, Franceschi F, Candelli M, et al. Helicobacter pylori infection in patients affected by insulin-dependent diabetes mellitus. European journal of gastroenterology & hepatology 1998; 10(6):469–472
6. Simon L, Tornoczky J, Toth M, Jambor M, Sudar Z. [The significance of Campylobacter pylori infection in gastroenterologic and diabetic practice]. Orvosi hetilap 1989; 130(25):1325–1329
7. Zhou M, Liu J, Qi Y, Wang M, Wang Y, Zhao F, et al. The association between Helicobacter pylori seropositivity and risk of new-onset diabetes: a prospective cohort study. Diabetologia 2018; 61(2):300–307
8. Kayar Y, Pamukçu Ö, Eroğlu H, Kalkan Erol K, Ilhan A, Kocaman O. Relationship between Helicobacter pylori Infections in Diabetic Patients and Inflammations, Metabolic Syndrome, and Complications 2015; 1–6 p.

Santulli G. In diabetes with no CVD, aspirin reduced serious vascular events but increased major bleeding at 7.4 years. Ann Intern Med 2018 Dec 18;169(12):JC67. doi: 10.7326/ACPJC-2018-169-12-067.

 

Η πρόληψη των αθηροθρομβωτικών συμβαμάτων είναι ένας θεραπευτικός στόχος για τους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Η μελέτη ASCEND σχεδιάστηκε με σκοπό να απαντήσει το ερώτημα της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της χορήγησης ασπιρίνης σε διαβητικούς ασθενείς που δεν εμφανίζουν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (πρωτογενής πρόληψη) και έδειξε ότι ο αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας αντιστάθμισε τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, εύρημα συνεπές με τα δεδομένα άλλων μελετών για πρωτογενή πρόληψη (1,2). Αυτές οι μελέτες δε, έχουν προκαλέσει τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες (3) και τη μακροχρόνια γνώμη πολλών κλινικών ιατρών για το καθαρό όφελος της ασπιρίνης.

Η μελέτη ASCEND είναι μια διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 15480 ασθενείς, ηλικίας ≥40 ετών (μέσης ηλικίας 63 ετών, 63% των συμμετεχόντων: άνδρες) και οι οποίοι εμφάνιζαν οποιοδήποτε τύπο σακχαρώδη διαβήτη – χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και για τους οποίους το πλεονέκτημα της χορήγησης αντιαιμοπεταλιακής αγωγής δεν ήταν ξεκάθαρο. Κριτήριο αποκλεισμού αποτέλεσε η απόλυτη ένδειξη ή αντένδειξη για τη χορήγηση της ασπιρίνης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ασπιρίνη 100mg/ημερησίως (n=7740) είτε εικονικό φάρμακο (n=7740). Επίσης οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και ως προς την χορήγηση 1 gr/24ωρο ω-3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων και εικονικού φαρμάκου. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης των διαβητικών ασθενών ήταν 7.4 έτη. Όσον αφορά τα αποτελέσματα της ανωτέρω τυχαιοποίησης, σημειώνεται πως δεν δημοσιεύθηκαν στην μελέτη ASCEND.

Το πρωτογενές τελικό σημείο αποτελεσματικότητας αφορούσε στο σύνθετο σημείο αγγειακών συμβαμάτων (οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή θάνατος από οποιαδήποτε άλλη αιτία εκτός από ενδοκρανιακή αιμορραγία), ενώ το πρωτογενές τελικό σημείο ασφαλείας αφορούσε στο σύνθετο σημείο αιμορραγικών συμβαμάτων (ενδοκρανιακές αιμορραγίες, απειλητική για την όραση ενδοφθάλμιος αιμορραγία, γαστρεντερική αιμορραγία ή οποιαδήποτε σοβαρή αιμορραγία). Το δευτερογενές τελικό σημείο αφορούσε τον κίνδυνο εμφάνισης κακοήθειας του γαστρεντερικού συστήματος ανάμεσα στις δύο ομάδες.

Όσον αφορά το πρωτογενές τελικό σημείο αποτελεσματικότητας, η ομάδα ασθενών που έλαβε ασπιρίνη, παρουσίασε λιγότερα σοβαρά αγγειακά συμβάματα συγκριτικά με την ομάδα ασθενών που έλαβε εικονικό φάρμακο (8,5% vs 9,6%, RRR=12%).  Αντίθετα, ως προς το πρωτογενές τελικό σημείο ασφαλείας, η ομάδα ασθενών που έλαβε ασπιρίνη παρουσίασε περισσότερες μείζονες αιμορραγίες συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (4,1% vs 3,2%, RRI=29%). Ως προς το δευτερογενές τελικό σημείο δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων.

Συμπερασματικά, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη που δεν εμφανίζουν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, η ασπιρίνη μείωσε τα σοβαρά αγγειακά συμβάματα, αλλά αύξησε τις μείζονες αιμορραγίες συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Ωστόσο, η χρήση της ασπιρίνης θα πρέπει να εξατομικεύεται μετά από ακριβή υπολογισμό τόσο του κινδύνου αθηροθρόμβωσης όσο και του κινδύνου αιμορραγίας. Για κάποιους ασθενείς, ο καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι «αρκετά υψηλός», οπότε και θα πρέπει να χορηγείται ασπιρίνη, ιδίως όταν ο αιμορραγικός κίνδυνος είναι χαμηλός. Η μείωση του αιμορραγικού κινδύνου με τη χορήγηση γαστροπροστασίας (4), θα μπορούσε να ανατρέψει τη σχέση οφέλους – κινδύνου υπέρ της ασπιρίνης.

Επιπλέον, δεδομένων των διαφορών στην παθοφυσιολογία του διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2, η ασπιρίνη θα μπορούσε να έχει διαφορετικές επιδράσεις σε τέτοιους ασθενείς (5). Στην ASCEND, <6% του πληθυσμού ήταν διαβητικοί τύπου 1, οι οποίοι και θα μπορούσαν να επωφεληθούν περισσότερο από την ασπιρίνη σε πρωτογενή πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of aspirin on cardiovascular events and bleeding in the healthy elderly. N Engl J Med 2018; 379:1509-1518
2. Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, et al; ARRIVE Executive Committee. Use of Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2018; 392:1036-1046
3. Bibbins-Domingo K; U.S. Preventive Services Task Force. Aspirin use for the primary prevention of cardiovascular disease and colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med 2016; 164:836-845
4. Saini SD, Schoenfeld P, Fendrick AM, Scheiman J. Cost-effectiveness of proton pump inhibitor cotherapy in patients taking long-term, low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention. Arch Intern Med 2008;168: 1684-1690
5. Zaccardi F, Rizzi A, Petrucci G, et al. In vivo platelet activation and aspirin responsiveness in type 1 diabetes. Diabetes 2016; 65:503-509

Michael A. Nauck, Marie Louise Muus Ghorbani, Eskil Kreiner, Hans A. Saevereid2, John B. Buse, and the LEADER Publication Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Effects of Liraglutide Compared With Placebo on Events of Acute Gallbladder or Biliary Disease in Patients With Type 2 Diabetes at High Risk for Cardiovascular Events in the LEADER Randomized Trial. Diabetes Care 2019 Oct; 42(10): 1912-1920. https://doi.org/10.2337/dc19-0415

 

Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) διατρέχουν περίπου διπλάσιο κίνδυνο σε σχέση με το γενικό πληθυσμό να παρουσιάσουν νόσο των χοληφόρων (1). Η έρευνα σχετικά με τους πιθανούς εμπλεκόμενους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς βρίσκεται σε εξέλιξη αν και θεωρείται ότι ίσως συνδέονται άμεσα με την αντίσταση στην ινσουλίνη, την παχυσαρκία, το μεταβολικό σύνδρομο και το ΣΔτ2 (2).

Η χρήση των αγωνιστών GLP-1 στη θεραπεία του ΣΔτ2  έχει επίσης συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νόσων χοληδόχου κύστεως, σε κλινικές δοκιμές, με υψηλότερα ποσοστά εμφάνισης χολολιθίασης (3-5).

Επίσης, η χολολιθίαση είναι μια συχνά παρατηρούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια των θεραπειών μείωσης βάρους (6). Για παράδειγμα, σε άτομα με παχυσαρκία, η επίπτωση εμφάνισης νέων χολολίθων μπορεί να ξεπεράσει το 10% μετά από 8-16 εβδομάδες δίαιτας χαμηλών θερμίδων και το 30% μετά από χειρουργείο γαστρικής παράκαμψης. Η χρήση των GLP-1 σχετίζεται με την απώλεια βάρους (7,8). Συνεπώς, η απώλεια βάρους δεν πρέπει να αγνοείται, όταν εξετάζονται ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με νόσο χοληδόχου κύστεως ή χοληφόρων.

Vistisen D., Andersen G.S., Hulman A., Persson F, Rossing P, Jørgensen ME. Progressive Decline in Estimated Glomerular Filtration Rate in Patients With Diabetes After Moderate Loss in Kidney Function-Even Without Albuminuria. Diabetes Care 2019 Oct; 42(10):1886-1894.

 

Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί τον βασικότερο προδιαθεσικό παράγοντα κινδύνου χρόνιας νεφρικής νόσου (XNN), που μπορεί να οδηγήσει προοδευτικά σε τελικού σταδίου νεφρική νόσο – νεφρική ανεπάρκεια. Παρά την επιθετική αντιυπερτασική αγωγή και χρήση των αποκλειστών του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης, η συχνότητα τελικού σταδίου χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας στους ασθενείς με ΣΔ παραμένει ουσιαστικά αμετάβλητη (1).

Η διαβητική νεφρική νόσος είναι σιωπηλή μέχρι τα πολύ προχωρημένα στάδια της νόσου. Tα μέτρια προς σοβαρά στάδια XNN, εκτιμώνται με το ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) (2) και έχει δειχθεί ότι η ΧΝΝ σταδίου 3 (eGFR <60 mL/min/1.73 m²) συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και θνητότητας (3). Άλλος δείκτης νεφρικής βλάβης είναι η λευκωματινουρία και θεωρείται ότι στα άτομα με ΣΔ, η λευκωματινουρία προηγείται της μείωσης της νεφρικής λειτουργίας. Οι διαβητικοί χωρίς ΧΝΝ και χωρίς λευκωματινουρία, είναι γνωστό, ότι έχουν την ίδια, συσχετιζόμενη με την ηλικία, έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας με το γενικό πληθυσμό. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό αν αυτό ισχύει μετά από μέτρια επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.

Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να εκτιμηθεί η επίδραση της κατάστασης της λευκωματινουρίας στην πορεία του eGFR μετά την εμφάνιση ΧΝΝ σταδίου 3 καθώς επίσης η διερεύνηση πιθανής ετερογένειας στις διακυμάνσεις του eGFR  μεταξύ των υποομάδων ατόμων με ΣΔ τύπου 1 (ΣΔτ1), ΣΔ τύπου 2 (ΣΔτ2) και ΧΝΝ σταδίου 3 με φυσιολογική λευκωματινουρία.

Η μελέτη συμπεριέλαβε 935 ενήλικες με ΣΔτ1 και 1984 ενήλικες με ΣΔτ2, που παρακολουθήθηκαν στο Steno Diabetes Center της Κοπενχάγης από 1/1/2001 μέχρι 31/5/2017. Κριτήριο ένταξης στη μελέτη ήταν μία τουλάχιστον μέτρηση eGFR ενδεικτική εγκατεστημένης ΧΝΝ σταδίου 3. Κατά τη διάρκεια των 16 χρόνων παρακολούθησης, καταγράφηκαν οι παρακάτω κλινικο-εργαστηριακές και δημογραφικές παράμετροι, πλην του eGFR: λευκωματίνη ούρων 24ωρου ή λόγος λευκωματίνης προς κρεατινίνη στο πρώτο πρωινό δείγμα ούρων, κρεατινίνη ορού – ούρων, λευκωματίνη ούρων, HbA1c, συστολική –  διαστολική αρτηριακή πίεση, πλήρης λιπιδαιμικός έλεγχος, κάπνισμα, λήψη αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης ΙΙ και παρουσία αμφιβληστροειδοπάθειας. Οι διακυμάνσεις του eGFR ανάλογα με τον τύπο του ΣΔ και το βαθμό λευκωματινουρίας μετά από εγκατεστημένη ΧΝΝ σταδίου 3 αναλύθηκαν κι εκτιμήθηκαν με στατιστικά μοντέλα, με ταυτόχρονη διόρθωση της ανάλυσης για άλλους πιθανούς συνεπηρεάζοντες παράγοντες.

Η μέση ετήσια μείωση του eGFR σε άτομα με φυσιολογική, ήπια και σημαντική αύξηση της αποβαλλόμενης λευκωματίνης, τα πρώτα 10 χρόνια μετά την εγκατάσταση ΧΝΝ σταδίου 3, ήταν αντίστοιχα 1.9, 2.3 και 3.3 mL/min/1.73m² στα άτομα με ΣΔτ1 και 1.9, 2.1 και 3.0 mL/min/1.73m² στα άτομα με ΣΔτ2, αντίστοιχα. Τα άτομα με φυσιολογική λευκωματίνη ούρων χωρίστηκαν σε δύο υποομάδες, η μία εκ των οποίων παρουσίασε επιταχυνόμενη πτωτική πορεία του eGFR. Στην ομάδα αυτή παρατηρήθηκε μειωμένη χρήση υπολιπιδαιμικής αγωγής, αποκλειστών του συστήματος ρενίνης αγγειοτασίνης και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων.

Στα ισχυρά σημεία της μελέτης, αναμφίβολα, περιλαμβάνεται η μεγάλη βάση δεδομένων ενός και μόνο κέντρου με δυνατότητα καταγραφής επαναλαμβανόμενων κλινικο-εργαστηριακών μετρήσεων κατά το διάστημα αυτό των 16 ετών. Σημειώνεται, ότι στα κριτήρια ένταξης στη μελέτη χρησιμοποιήθηκε η παρουσία μίας και μόνο τιμής eGFR <60 mL/min/1.73m² για μεγιστοποίηση της ισχύος αλλά και για διευκόλυνση της ετερογένειας των διακυμάνσεων του eGFR ανάμεσα στα άτομα με φυσιολογική λευκωματίνη ούρων. Στους περιορισμούς της καταγράφονται ότι: α) στο 50% περίπου του πληθυσμού που πήρε μέρος στη μελέτη ο έλεγχος της λευκωματινουρίας έγινε με ένα και μόνο δείγμα πρωινών ούρων αντί για μέτρηση λευκωματίνης σε ούρα 24ώρου, γεγονός που θα μπορούσε να οδηγήσει ενδεχομένως σε εσφαλμένη ταξινόμηση (4), β) το eGFR υπολογίστηκε και δεν μετρήθηκε άμεσα, γ) ενώ ο πληθυσμός των ατόμων με ΣΔτ1 που πήρε μέρος στη μελέτη είναι αντιπροσωπευτικός του πληθυσμού των Δανών, ο πληθυσμός με ΣΔτ2 είχε σχετικά προχωρημένη νόσο και συχνά σημαντικές επιπλοκές του ΣΔ, δ) επειδή ο πληθυσμός της μελέτης είναι κατά 90% Καυκάσιοι, τα συμπεράσματα της μελέτης δεν μπορούν να γενικευτούν σε πληθυσμούς μη Καυκάσιας προέλευσης.

Η παραπάνω μελέτη ανέδειξε μία συσχετιζόμενη με το διαβήτη έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, κατά το στάδιο 3 της ΧΝΝ, χωρίς παρουσία λευκωματινουρίας. Μεταξύ αυτών των ατόμων, μία υποομάδα διαβητικών παρουσιάζει προοδευτική επιδείνωση, η οποία φαίνεται ότι δεν ελάμβανε την κατάλληλη καρδιο-προστατευτική και νεφρο-προστατευτική αγωγή. Η μελέτη αυτή αναδεικνύει την ιδιαίτερη προσοχή που θα πρέπει να δίδεται σε άτομα  με διαβητική νεφροπάθεια και φυσιολογικές τιμές λευκωματίνης ούρων.

 

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΊΑ:

1. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Changes in diabetes-related complications in the United States, 1990-2010. N Engl J Med 2014; 370:1514–1523
2. National Kidney Foundation. K/DOQI clinicalpractice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(Suppl. 1):S1–S266
3. Sharma P, McCullough K, Scotland G, et al. Does stage-3 chronic kidney disease matter?: a systematic literature review. Br J Gen Pract 2010; 60:e266–e276
4. Leong A, Ekinci EI, Nguyen C, et al. Long-term intra-individual variability of albuminuria in type 2 diabetes mellitus: implications for categorization of albumin excretion rate. BMC Nephrol 2017; 18:355

 

Fernando Bril, Michael J. McPhaul, Michael P. Caulfield, Virginia C. Clark, Consuelo Soldevilla-Pico, Roberto J. Firpi-Morell, Jinping Lai, Dov Shiffman, Charles M. Rowland, Kenneth Cusi. Performance of Plasma Biomarkers and Diagnostic Panels for Nonalcoholic Steatohepatitis and Advanced Fibrosis in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2019; dc191071. https://doi.org/10.2337/dc19-1071

 

Περίπου το 70% των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) έχει μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος (ΜΑΛΝΗ) (1, 2) ενώ το 20-30 % παρουσιάζει την πιο σοβαρή μορφή της νόσου, τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (ΜΑΣΗ), με κίνδυνο η ομάδα των ασθενών αυτών να μεταπέσει σε προχωρημένη ίνωση και κίρρωση (3-5). Πρόσφατες Κατευθυντήριες Οδηγίες της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας προτείνουν οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) και υποψία ΜΑΛΝΗ βάση υπερηχογραφήματος ήπατος ή αυξημένων τιμών τρανσαμινασών, να ελέγχονται για πιθανότητα παρουσίας ηπατικής ίνωσης. Δυστυχώς, δεν είναι σαφές ποια είναι η καλύτερη στρατηγική για τη διάγνωση ηπατικής ίνωσης με ακρίβεια σε αυτούς τους ασθενείς, με αποτέλεσμα πολλοί από αυτούς να διαγιγνώσκονται σε προχωρημένα στάδια ίνωσης (6, 7).

Λόγω των κινδύνων που συνδέονται με τη συνύπαρξη ΜΑΣΗ και ΣΔτ2 και των πρόσφατων ευρημάτων από κλινικές μελέτες που δείχνουν ότι η απώλεια βάρους και η κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή μπορούν να εμποδίσουν τη φυσική πορεία της ΜΑΣΗ σε μη αναστρέψιμα στάδια ηπατικής ίνωσης, υπάρχει ένα έντονο ενδιαφέρον στην ανεύρεση μη επεμβατικών διαγνωστικών μοντέλων για τον εντοπισμό και την παρακολούθηση ομάδων υψηλού κινδύνου. Η προχωρημένη ίνωση σταδίου 3 αποτελεί τον πιο σημαντικό στόχο για έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία, επειδή έχει συσχετιστεί με μετάπτωση σε κίρρωση κι αυξημένη συνολικά θνητότητα (8, 9).

Σκοπός αυτής της μελέτης διασταύρωσης ήταν να αξιολογηθούν μια σειρά από μη επεμβατικά κλινικά μοντέλα, μαθηματικοί αλγόριθμοι και βιοδείκτες πλάσματος αίματος για την ακριβή διάγνωση ΜΑΣΗ και προχωρημένου σταδίου ( >3 ) ίνωσης, σε ασθενείς με ΣΔτ2.

Στη μελέτη  συμπεριελήφθησαν 213 ασθενείς με ΣΔτ2 και τα μόνα επιτρεπόμενα αντιδιαβητικά φάρμακα ήταν η μετφορμίνη, οι σουλφονυλουρίες και η ινσουλίνη, εφόσον οι ασθενείς τα ελάμβαναν σε σταθερή δόση για τουλάχιστον 3 μήνες πριν την ένταξη τους στη μελέτη. Στα κριτήρια αποκλεισμού περιλαμβάνονταν: ιστορικό οποιασδήποτε άλλης ηπατικής νόσου πλην της ΜΑΣΗ, κατανάλωση αλκοόλ πέρα των επιτρεπτών ορίων (30 γρ/ημ για τους άνδρες και 20 γρ/ημ για τις γυναίκες), διαβήτης τύπου 1, λήψη Βιταμίνης Ε, πιογλιταζόνης, φαρμάκων για απώλεια βάρους, αμιωδαρόνης, γλυκοκορτικοειδών, μεθοτρεξάτης, ολανζαπίνης και αναστολέων πρωτεάσης. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν αρχικά σε υπερηχογράφημα ήπατος και ακολούθως, αν αυτό ήταν ενδεικτικό ΜΑΛΝΗ σε MRI και διαδερμική βιοψία ήπατος. Οι μη επεμβατικοί βιοδείκτες και μοντέλα που χρησιμοποιήθηκαν για την πρόβλεψη της ΜΑΣΗ ήταν: ALT, CK-18, BARD score, NashTest2, OWLiver, HAIR score και ένα κλινικό μοντέλο της ερευνητικής ομάδας που σχεδίασε τη μελέτη και περιελάμβανε δημογραφικά – κλινικά – βιοχημικά δεδομένα. Τέλος, για την πρόβλεψη προχωρημένου βαθμού ίνωσης χρησιμοποιήθηκαν: AST, APRI, FibroTest, FIB-4 score, PRO-C3 και NAFLD fibrosis score.

Με βάση τα αποτελέσματα της MRI και των βιοψιών, οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες: ασθενείς χωρίς ΜΑΛΝΗ, ασθενείς με πιθανή ΜΑΣΗ, ασθενείς με ΜΑΣΗ. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις ομάδες σχετικά με το φύλο, την ηλικία, τον έλεγχο του διαβήτη (γλυκόζη νηστείας πλάσματος, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη) ή τη χρήση αντιδιαβητικών φαρμάκων. Οι ασθενείς με ΜΑΣΗ είχαν υψηλότερες τιμές ALT, AST καθώς και χειρότερη ηπατική ιστολογική εικόνα. Μεταξύ των ασθενών με ηπατική βιοψία, 105 (65%) είχαν ίνωση σταδιου 0-1, 26 (16%) είχαν ίνωση σταδίου 2 και 31 (19%) είχαν ίνωση σταδίου 3-4. Κανένα από τα μη επεμβατικά μοντέλα που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη για τη διάγνωση της ΜΑΣΗ σε ασθενείς με ΣΔτ2 δεν είχε βέλτιστη απόδοση (όλες οι περιοχές ήταν κάτω από την καμπύλη {AUC}<0.80). Επίσης, κανένα δεν ξεπερνούσε σε διαγνωστική ακρίβεια την ALT πλάσματος (AUC 0.78{ 95% CI 0.71-0.84}). Η διαγνωστική ακρίβεια των παραπάνω μοντέλων ήταν καλύτερη σε προχωρημένα στάδια ίνωσης με τις AST, APRI και PRO-C3 να παρουσιάζουν τα καλύτερα αποτελέσματα (AUC 0.90 {0.85-0.95}; 0.85 {0.80-0.91}; 0.86 {0.80-0.91}). Έτσι, καμία από τις δοκιμασίες ήταν σημαντικά καλύτερη από την AST.

Ως εκ τούτου, λόγω του χαμηλού κόστους και της μεγάλης διαθεσιμότητας, οι ALT και  AST εξακολουθούν να είναι οι πιο σημαντικοί ευρέως χρησιμοποιούμενοι δείκτες, ώστε να περιορισθεί ο αριθμός βιοψιών ήπατος που χρειάζεται για την ανίχνευση των ασθενών με προχωρημένη ίνωση.

Συμπερασματικά, η απόδοση των μη-επεμβατικών κλινικών μοντέλων και βιοδεικτών για τη διάγνωση της ΜΑΣΗ ή της προχωρημένης ίνωσης ήταν μη ικανοποοιητική, σε διαβητικούς τύπου 2. Ο συνδυασμός πολλαπλών δοκιμασιών μπορεί να αποτελεί μία εναλλακτική ώστε να ελαχιστοποιηθεί η ανάγκη βιοψίας ήπατος για την ανίχνευση της ίνωσης σε τέτοιους ασθενείς.

Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να επικεντρωθούν στη δημιουργία μη επεμβατικών μοντέλων που θα συνδυάζουν απεικονιστικές μεθόδους, κλινικά βαθμονομημένα συστήματα και ορολογικούς βιοδείκτες για τη βελτιστοποίηση της ακριβούς διάγνωσης της ηπατικής ίνωσης. Μέχρι τότε, η βιοψία ήπατος θα παραμένει η μέθοδος αναφοράς για τη διάγνωση της ΜΑΣΗ και των προχωρημένων σταδίων ίνωσης.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Bril F, Cusi K. Nonalcoholic fatty liver disease: the new complication of type 2 diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am 2016; 45:765–781
2. Williamson RM, Price JF, Glancy S, et al.; Edinburgh Type 2 Diabetes Study Investigators. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis and nonalcoholic fatty liver disease in people with type 2 diabetes: the Edinburgh Type 2 Diabetes Study. Diabetes Care 2011; 34:1139–1144
3. El-Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;126:460–468
4. Hazlehurst JM, Woods C, Marjot T, Cobbold JF, Tomlinson JW. Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes. Metabolism 2016; 65:1096–1108
5. Bril F, Cusi K. Management of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes: a call to action. Diabetes Care 2017; 40:419–430
6. Bugianesi E, Vanni E, Marchesini G. NASH and the risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in type 2 diabetes. Curr Diab Rep2007; 7:175–180
7. Caldwell S, Marchesini G. Cryptogenic vs. NASH-cirrhosis: the rose exists well before its name….. J Hepatol 2018; 68:391–392
8. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018; 67:328–357
9. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia 2016; 59:1121–1140

 

 

1. Νέα διεθνής συναινετική έκθεση σχετικά με τη συνεχή παρακολούθηση της γλυκόζης (CGM) για στόχους «χρόνος εντός εύρους στόχου γλυκόζης».
2. Μετά τα αποτελέσματα της μελέτης REWIND (η οποία έδειξε ότι η dulaglutide μείωσε τον κίνδυνο για μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και καρδιαγγειακό θάνατο σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2 με και χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο), η Dulaglutide αναγνωρίζεται πλέον μεταξύ άλλων αγωνιστών GLP1 που έχουν επιδείξει μακροαγγειακά οφέλη σε άτομα με διαβήτη τύπου 2.
3. Μετά την σχετική έγκριση από το αμερικανικό FDA, συμπεριλαμβάνεται πλέον στις οδηγιες η άδεια για χρήση της ενέσιμης λιραγλουτίδης σε παιδιά κ εφήβους με διαβήτη τύπου 2 ηλικίας 10 ετών και άνω.  Πρόκειται για το πρώτο μη ινσουλινικό φάρμακο που εγκρίθηκε για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 σε παιδιατρικό πληθυσμό από το 2000.

http://www.diabetes.org/newsroom/press-releases/2019/updates-standards-medical-care.html